В 1939 Михаил Александрович был избран действительным членом АН СССР, а также награжден орденом Ленина. 23 июня 1941 Михаил Александрович отправил в Москву телеграмму с просьбой зачислить в фонд обороны присужденную ему за роман «Тихий Дон» Государственную премию. Переведя деньги, признанный писатель отправился на фронт. Работая военным корреспондентом «Красной звезды» и «Правды», Шолохов за годы войны побывал на Смоленском направлении Западного фронта, на Юго-Западном и Южном, Сталинградском и Белорусском фронтах. Много ужасов пережил он за это время. Зимой 1941–1942 бомбардировщик, на котором летел Михаил Александрович, в ходе вынужденной посадки потерпел аварию. Чудом выживший писатель несколько месяцев провел в госпитале, его дочь вспоминала: «У отца было диагностировано смещение всех внутренних органов, однако он отказался от длительного стационарного лечения». Выписавшись из больницы, Михаил Александрович отправился домой в Вешенскую, а 8 июля 1942 принял участие в срочной эвакуации своей семьи. Александр Шолохов рассказывал по этому поводу: «Фашисты бомбили станицу, и люди уезжали второпях — женщины, шестнадцать детей и дед с нами. Едва семья отъехала, в дом попала бомба. Разлетелись рукописи, однако самое страшное — погибла мать Михаила Александровича, Анастасия Даниловна. Оставив всех, дед вернулся, чтобы похоронить ее… Всю дорогу взрослым было ужасно страшно, а дед играл с детьми, шутил и придумывал какие-то истории, так что и мой отец, и все дядьки-тетки считали поездку-отступление самым увлекательным путешествием на свете. В этом весь Шолохов. Полны жизнелюбия и все произведения его. Закрываешь книгу с ощущением — нужно жить».
В это же время Шолохов начал писать свою новую книгу «Они сражались за родину». Первые главы из нее были изданы в 1943 в «Правде». Роман описывал суровую окопную жизнь солдат полка, воюющего на Дону. Сам Шолохов вспоминал: «После контузии я задержался в Москве, и Сталин пригласил меня к себе. Там были также члены Политбюро. У нас состоялся разговор. Иосиф Виссарионович похвалил мой рассказ «Наука ненависти», а затем произнес: «Книга Ремарка «На Западном фронте без перемен» вышла через десять лет после окончания войны. Роман о нынешней войне нужно писать сейчас. Несмотря на разгром врага под Москвой, положение на фронтах остается тяжелым. Понимаю, что трудно работать в сложившихся условиях, но вы попробуйте…». Вот я с сорок второго года и пробую… О русских солдатах, об их мужестве, об их суворовских качествах давно уже известно миру. Однако я хочу раскрыть в книге новые качества советских воинов, так возвысивших их в годы войны».
День Победы стал для писателя самым радостным праздником. Один из его родственников вспоминал: «Он примчался ко мне на квартиру ночью, держа в руках кусок красной материи. Сказал, чтобы я писал на нем лозунг о победе. Я сделал. Радости нашей не было конца». Несмотря на просьбы издателей закончить роман «Они сражались за Родину», сам Шолохов не торопился с этим, считая, очевидно, что произведение недостойно его собственного уровня. А когда некоторые главы из книги, задуманной как трилогия, были напечатаны с сокращениями, автор и вовсе лишился творческого вдохновения. К своему роману о войне Михаил Александрович неоднократно возвращался и в пятидесятых, и в шестидесятых годах, однако произведение так и осталось незаконченным. Когда в разговорах с журналистами заходила речь об этом романе писатель говорил: «Перед мертвыми и живыми я остаюсь в долгу», а незадолго до смерти он произнес: «Так и не выполнил свой долг до конца». Тем не менее, по неоконченному роману «Они сражались за Родину» в 1975 Сергей Бондарчук снял прогремевший на всю страну одноименный фильм с участием звезд отечественного кино: Василия Шукшина, Вячеслава Тихонова, Георгия Буркова, Юрия Никулина и Иннокентия Смоктуновского.
После войны Шолохов старался находиться подальше от «сильных мира сего». Отказавшись от поста генсека Союза писателей, писатель окончательно перебрался в Вёшенскую. Наступившую после войны «оттепель» Михаил Александрович встретил рассказом «Судьба человека», в котором касался запретной темы о судьбах военнопленных. В своем произведении автор с удивительным мастерством через судьбу одного-единственного человека — русского солдата Андрея Соколова — изобразил всю эпоху во всем своем драматизме и сложности, положив начало новому этапу в развитии отечественной военной литературы. Опубликован рассказ «Судьба человека», который Хемингуэй, к слову, называл лучшим рассказом двадцатого века, был в 1957 в новогодних номерах «Правды».