События, которые происходили в Европе, мешали дальнейшему развитию колонии. После смерти короля Португалии Себастьяна в 1578 году на лиссабонский трон вступил король Испании Филипе II. С 1580 по 1640 год оба королевства были объединены испанской короной. В этот период, благодаря объединению двух стран, вся Южная Америка стала частью испанских владений. На Бразилию начались нападения врагов испанской короны, в частности Нидерландов, которые недавно получили независимость. Голландцы захватили и удерживали некоторое время столицу страны Салвадор в 1624–1625 годах, а в 1630-м Голландская Вест-Индская компания послала флот, который захватил Пернамбуку. Он оставался под голландским контролем на протяжении четверти столетия. Новым губернатором владения компания назначила Иоганна-Морица, графа Нассау-Зиген. Голландцы начали приглашать известных художников и ученых, чтобы рассказать Европе о ресурсах и красоте Бразилии. Тем не менее директора компании, которые руководствовались только ростом доходов, отказались поддержать социальную политику Иоганна-Морица, и он ушел в отставку в 1644 году. Богатый плантатор Жого Фернандес Виейра тем временем начал восстание, которое быстро набрало силу среди населения, недовольного политикой последователей Иоганна-Морица. Бразильцы, действуя без помощи Португалии, разбили и выгнали голландцев в 1654 году – достижение, которое помогло появлению национального самосознания бразильцев. Парадоксальным образом шестидесятилетний союз Португалии и Испании дал неожиданные преимущества заморской колонии Португалии. Воспользовавшись отсутствием границ, португальцы и бразильцы осуществляли походы в глубь страны.
Первой на их пути стала капитания Сан-Висенте, и, начиная с этой опорной точки в Сан-Паулу, первопроходцы отодвинули границу от побережья в глубь континента. Экспедиции (bandeiras) за рабами-индейцами прокладывали дорогу через леса, преодолевали горные хребты, продвигаясь все время вперед. Экспедиционеры (bandeirantes) прославились тем, что захватывали индейцев и в иезуитских миссиях, и тех, кто был свободным, и возвращались вместе с ними домой. Благодаря bandeirantes границы будущей независимой Бразилии расширялись. В 1640 году португальцы во главе с королем Жуаном IV вернули независимость от Испании и отказались оставлять оккупированные и колонизованные территории на запад от первоначальной линии, установленной Тордесильясским договором. Португальцы обосновались на захваченных ими землях как законные хозяева. Во второй половине XVII века Португалия полностью освободилась от испанского господства. В этот период бразильская экономика, основанная на производстве сахара, сильно ослабла. Спад в сахарной промышленности привел к миграции населения из районов производства сахара на неосвоенные земли. Самым важным открытием, сделанным во время этих экспедиций, стало золото. В погоню за золотом были вовлечены не только жители прибрежных районов, но и новые партии иммигрантов, которые прибывали из Португалии. Среди прочих результатов экспедиций можно выделить развитие скотоводства во внутренних районах страны, что пояснялось необходимостью обеспечения рудокопов мясом и шкурами, а также появление новых городов на территории, которую сейчас занимает штат Минас-Жерайс. Бразильская золотая лихорадка имела огромное значение для бразильской экономики и привела к такому значительному притоку капитала в юго-восточные колонии, что португальское правительство в 1763 году переместило столицу Бразилии из Салвадора (на северо-востоке) в Рио-де-Жанейро. Лихорадка началась в районе Ору-Прету с находки бандейрантами («охотники за индейцами») крупного месторождения золота в горах территории Минас-Жерайс. Экспедиции бандейрантов, или бандейры, не организовывались властями, их участники обеспечивали себя всем необходимым самостоятельно. Первоначально бандейранты занимались угоном в рабство индейцев, а когда в 1660-х годах португальское правительство назначило награду за разведку месторождений золота и серебра в Бразилии, они занялись этим наряду с угоном индейцев в рабство, позднее полностью переключились на поиски золота, серебра, алмазов и других полезных ископаемых. Бандейранты собирались в небольшие группы и исследовали внутренние области Бразилии. Группы состояли из аборигенов и людей европейского происхождения, перенявших их образ жизни, позволявший выжить в условиях влажных тропических лесов. Поселение золотоискателей Вила Рика (Богатый город) стало центром золотой лихорадки. В 1712 году Вила Рика получил статус города, а в 1720 году стал столицей Минас-Жерайс. В 1823 году Вила Рика получил статус имперского города Ору-Прету (Черное золото). Бразильская золотая лихорадка стала самой массовой и длительной золотой лихорадкой, более 400 тысяч старателей из Португалии и полумиллиона рабов из Африки участвовали в ней с 90-х годов XVII века до 20-х годов XIX века. Многие люди покидали плантации сахарного тростника и города северо-восточного побережья Бразилии и перебирались в Ору-Прету. К 1725 году уже половина населения Бразилии проживала на юго-востоке.