В 1533 г. турецкий султан Сулейман Кануни (1522–1560), заключив мир с Австрией, вновь начал военные действия на востоке. В 1533–1535 гг. турецкие войска под фактическим командованием великого визиря Ибрагима-паши Паргалы трижды вторгаются в Южный Азербайджан и занимают Тебриз, в 1534 г. захватывают Багдад. Затем ими оккупируется весь Ирак, за исключением Басры (которая занимается турками в 1546 г.). Таким образом, османы получают контроль над торговыми путями, соединяющими Средиземноморский регион с Персидским заливом.
В результате похода в Закавказье в 1536 г. турецкие войска присоединили часть Юго-Западной Грузии (Олти, Артвин и др.), в 1538 г. взяли город Ван в Южной Армении.
В свою очередь, армия шаха Тахмаспа I (1524–1576) в 1538 г. завоёвывает Ширван.
В 1548 г. турецкий султан принял Элькаса Мирзу — брата шаха Ирана. Одновременно османы, совершив дальний рейд в Иран, вновь заняли Азербайджан, взяли Тебриз, углубились в Иран до Кашана и Кума и захватили Исфахан. В том же году они вторглись в Восточную Армению, в 1549 г. — в Южную Грузию.
К 1552 г. персы взяли Эрзурум и даже угрожали Сирии.
Султан Сулейман II, закончив бои в Европе, перезимовал в Алеппо, а весной 1554 г. двинулся на персов. Турки легко вернули себе Эрзерум, заняли Нахичевань, затем переправились у Карса через Верхний Евфрат и начали опустошать территорию персов. Тахмас избегал решительных сражений, ограничиваясь мелкими нападениями на турецкие войска.
Турецкий историк Ибрагим Печеви, участвовавший во многих военных действиях, с гордостью описал варварства османов в Закавказье. Так, рассказывая о том, что в 1553 г. турецкие войска вошли в Шорагял (Ширак), Печеви отмечал, что «турецкая армия разрушила и опустошила селения, уничтожила и сровняла с землёй строения. В Ереване сады и виноградники были преданы огню, сровнялись с землёй… На 27‐й день войска достигли Нахичеванской равнины. В страхе перед победоносной армией города и сёла, дома и населённые места настолько обезлюдели, разрушились и превратились в обиталище сов и ворон, что очевидца охватывал ужас… Все сёла и посёлки, находящиеся на расстоянии 4–5‐дневного пути, поля и строения были настолько разрушены, что не осталось и следов жизни».
Сулейман Великолепный в конце концов понял, что удержать завоеванные земли ему будет не под силу. В результате осенью 1554 г. было заключено перемирие, а 29 мая 1555 г. турки и персы в городе Амасия заключили мир, по которому Ирак отходил к Турции. Согласно ему, Западное Закавказье отошло к Турции, а Восточное — к Персии. Граница проходила примерно в 100 км от Тбилиси и в 150–180 км западнее Тебриза и на юге заканчивалась восточнее Басры на берегу Персидского залива.
Крепость Карс должна была быть срыта, а её окрестности опустошены. Область вокруг Карса объявлена нейтральной.
В 1559 г. принц Баязид, сын Сулеймана Великолепного, бежал в Персию с четырьмя сыновьями и небольшой, но боеспособной армией. Он искал убежище при дворе персидского шаха Тахмаспа. Здесь Баязид был сначала принят с королевскими почестями и дарами, полагающимися османскому принцу. На это Баязид ответил шаху подарками, которые включали 50 туркменских скакунов в богатой сбруе и восхитившую персов демонстрацию верховой езды его кавалеристов.
Затем последовал дипломатический обмен письмами между послами султана, требовавшими выдачи или, на выбор, казни его сына, и шахом, который сопротивлялся и тому и другому, исходя из законов мусульманского гостеприимства. Сначала шах надеялся использовать своего заложника для того, чтобы поторговаться относительно возвращения земель в Месопотамии, которые султан захватил во время первой кампании. Но это была пустая надежда. Баязид был схвачен персами.
По договорённости принц должен был быть казнён на персидской земле, но людьми султана. Таким образом, в обмен на большую сумму золота шах передавал Баязида официальному палачу из Стамбула. Когда Баязид попросил дать ему возможность увидеть и обнять перед смертью своих четырёх сыновей, ему, принцу, набросили шнурок на шею и задушили.
Восстановив к 1578 г., вопреки договору, крепость Карс, турки перешли в наступление и захватили в 1578 г. восточную часть Самцхе-Саатабаго, 10 августа разбили персидские войска при Чилдыре, вторглись в Восточную Грузию и Восточную Армению, заняли Ширван. Но 27 ноября 1578 г. турецкая армия была разгромлена под Шемахой и изгнана из Ширвана.
С 1579 г. турецкая армия и 100‐тысячное войско крымского хана опять совершают набеги на Ширван и Восточную Армению. В 1583 г. они захватили Ширван и Баку. Опустошительные походы турецко-татарских войск в Закавказье продолжались до 1589 г. Значительная часть местного населения была перебита, угнана в рабство или бежала; города Тебриз, Гянджа, Шемаха и другие разорены.
По Стамбульскому мирному договору 21 марта 1590 г. Турция получала весь Азербайджан (без Талыша и Ардебиля), Восточную Армению, Восточную Грузию, значительные части Луристана и Курдистана, а также другие территории.