Победы турок над персами в XVI в. в первую очередь были обусловлены внутренними неурядицами и восстаниями в Иране, который к тому же не имел такой сильной артиллерии и постоянной пехоты, как Турция.
Персидский шах Аббас I Великий, создав регулярную армию, в начале XVII в. начинает новую войну с Турцией, которая была втянута в очередную войну с Габсбургами. Благо на престол взошел молодой султан Ахмед I, а в Анатолии бушевала джелялийская смута. В 1603–1604 гг. войска шаха, разбив турок в битве при Суфиане, взяли и разграбили Нахичевань, Тебриз, Джульфу, Ереван. В 1603–1607 гг. они также уничтожили турецкие гарнизоны в Азербайджане, завоевали Восточную Армению. Из Армении было переселено в глубь Персии более 300 тысяч армян. Так, например, был разорён и уничтожен крупный торговый центр Джуга на берегу Аракса, а его жители переселены в окрестности столицы Персии Исфахана, где они основали город Нор (Новая) Джуга. Были захвачены также Луристан, Восточная Грузия и Южный Курдистан.
Турецкая армия в 1609–1612 гг. неоднократно вторгалась в Азербайджан, пытаясь взять Тебриз, но всякий раз терпела неудачу. Стамбульский мирный договор от 20 ноября 1612 г. подтвердил завоевания Персии.
Но это был не мир, а перемирие. Персидско-турецкий договор от 29 сентября 1619 г. в основном подтверждал положения договора 1612 г. Добавлялось лишь то, что Турция предоставляла Персии свободу действий в Картли и Кахети, а также передавала ему санджаки Дерне и Дертенг.
В сентябре 1623 г. в Константинополе произошёл очередной переворот, психически больной султан Мустафа I был свергнут. На трон возведён 11-летний Мурад IV. До 1632 г. фактическая власть находилась в руках его матери Кёсем-султан и её сторонников.
Воспользовавшись нестабильностью у соседа, шах Аббас I начал войну. В 1623–1624 гг. персы завоёвывают весь Ирак Арабский с городами Багдад, Неджеф, Кербела, а также Северную Месопотамию. В том же 1624 г. персидские войска в Грузии занимают Ахалцихе.
Однако в конце 1625 г. в результате ослабления иранского господства в Грузии, подорванного народным восстанием Георгия Саакадзе, турки возвращают себе Ахалцихе. За этот район в течение нескольких последующих лет происходила упорная борьба: в 1627 г. он был отвоёван у турок Аббасом I, в 1635 г. турецкие войска вновь занимают Ахалцихе, а также Ахалкалаки. В том же 1625 г. турки отторгли от Грузии Самцхе-Саатабаго, превратив его в турецкий пашалык. Турция вернула себе также Северную Месопотамию с Мосулом и Киркуком, но 9-месячная осада Багдада (сентябрь 1625 – июль 1626 г.) успеха не имела. Потерпев вторую неудачу под Багдадом в 1630 г., турки сделали главным театром военных действий Западную Персию (разорив лежащий на востоке Персии Хорасан) и Закавказье. В 1638 г. турецкая армия во главе с султаном Мурадом IV взяла Багдад.
17 мая 1639 г. был подписан мирный Касре-Ширинский (Зохабский) договор, по которому между Турцией и Персией в основном подтверждалась граница, установленная договором от 1612 г.
Итак, Западная Армения вновь отходит к Турции, а Восточная Армения – к Персии. На протяжении долгого времени это положение не претерпело существенных изменений и в основном сохранялось до начала XIX в.
Западная Армения в соответствии с административным устройством Османской империи была разделена на эйалеты (пашалыки) – Эрзерумский, Карсский, Себастийский, Ванский и Диарбекирский. В Восточной Армении и Азербайджане были созданы ханства – Ереванское, Нахичеванское, Карабахское, Ширванское и др. Во главе этих административных единиц стояли паши (в Турции) и ханы (в Персии). Они назначались султаном, шахом и имели неограниченную власть.
«Попав под иго турецкой и персидской военно-феодальных деспотий, армянские народные массы подвергались как жестокому национально-религиозному гнёту и притеснениям, так и тяжёлой социально-классовой эксплуатации. Крестьяне отрабатывали кор и бегар (барщину), платили многочисленные тяжёлые налоги и подати чужеземным и местным угнетателям. Плодородные земли всё больше концентрировались в руках феодалов-землевладельцев, число неимущих увеличивалось.
Следствием социального гнёта были народные выступления против церкви, монастырей и землевладельцев-помещиков. К их числу принадлежит, в частности, движение в начале XVII века, возглавлявшееся монахом Мехлу. Этот монах-бунтарь призывал крестьян восстать и прекратить уплату налогов, разоблачал паразитизм духовенства, проповедовал имущественное равенство и т. п. Проповеди Мехлу, направленные против социальной несправедливости, нашли широкий отклик среди армянских и азербайджанских крестьян.