Отношения финикийских городов с персидскими владыками были достаточно сложными; далеко не всегда последним удавалось навязывать подданным свою волю. Известно, например, что, когда царь Камбиз попытался направить финикийский флот на запад для завоевания Карфагена, финикияне вежливо, но категорически отказались выполнить его приказ. В других случаях персам удавалось привлечь на свою сторону граждан Сидона, Тира и других центров. В частности, финикийский флот принял активное участие в Греко-персидских войнах, в том числе и в битве при Саламине — одном из тех сражений, в котором балканским грекам удалось отстоять свою независимость. Среди наиболее известных флотоводцев персидского царя Геродот упоминает сидонского владетеля Тетрамнеста, сына Анита, тирского Матита, сына Хирама, и арвадского Мербаала, сына Агбаала. Финикияне, видимо, и сами были глубоко заинтересованы в разгроме крупнейших греческих торговых центров, так как рассчитывали занять их место в средиземноморской торговле и прочно закрепиться в Эгеиде.
Поражение персов повлекло за собой крушение этих надежд. Однако финикияне не отказались от своих планов, которые они надеялись осуществить мирным путем. Они даже создавали в греческих городах свои общины, прочно обосновываясь там. Так, уже в первой половине IV века в Афинах существовала колония сидонян, в I веке увековечившая на камне свои почетные декреты.
Впрочем, в IV веке, еще до похода Александра Македонского, наблюдается известная переориентация финикиян, их стремление заручиться союзом с греками. Так, сидонский царь Стратон оказал помощь афинским послам в их поездке ко двору персидского царя. Именно об этом Стратоне рассказывали как о друге эллинов, вводившем греческий образ жизни и даже сменившем свое финикийское имя на греческое. Любезность не осталась незамеченной: афинские власти приняли почетный декрет в честь Стратона и даже освободили селившихся в Афинах выходцев из Сидона от уплаты поборов, обычно взимавшихся с метеков — поселенцев, не имевших гражданских прав.
Один из преемников Стратона, Теннес, пошел еще дальше, приняв участие в широком выступлении против Персии, в котором наряду с Финикией активную роль играли Египет и города Кипра как греческие, так и финикийские. Заручившись помощью из Египта и разгромив персидского наместника, Теннес в короткий срок очистил от персов всю Финикию. Царь Персии Артаксеркс III Ох сам возглавил поход на непокорную провинцию. Теннес не решился оказать ему сопротивление и постыдно предал Сидон, который был буквально стерт с лица земли, а жители его — те, что не погибли в пламени пожара, — были уведены в глубь Персидской державы. Место пожарища Артаксеркс III Ох продал впоследствии за очень высокую цену: там, где раньше стоял город, кладоискатели находили много золота и серебра. Расправа оказалась достаточно наглядным уроком — прочие города Финикии поспешили признать над собой власть персидских царей. Через некоторое время Сидон был восстановлен — слишком удобное это было место — и скоро вновь превратился в крупный торговый центр.
В 333 году на территорию Сирии вступили новые завоеватели — греки и македоняне под предводительством Александра Македонского. Поход Александра Македонского был попыткой разрешить внутриполитические конфликты, принявшие в греческих городах-государствах исключительную остроту, путем завоевания новых земель и создания колоний, где могли бы обосноваться и начать новую жизнь люди, обездоленные у себя на родине. Неудачи персов уже на раннем этапе военных действий в Малой Азии обнаружили глубокую внутреннюю слабость их огромной державы. Поэтому сирийские города-государства, в том числе и финикийские, не оказали македонянам сопротивления, хотя их флотоводцы находились в начале войны, как правило, в персидском флоте. Арвад, Сидон и Библ сдались Александру без боя.
Так же вначале вел себя и Тир. Однако между этим городом и македонским завоевателем скоро возник конфликт: тиряне отказались допустить Александра за городские стены принести жертву Мелькарту, которого греки отождествляли со своим героем Гераклом, считавшимся предком македонского царя. Александр воспринял этот отказ не только как глубокое личное оскорбление, но и как попытку ограничить его власть над Тиром. Поэтому он решил осуществить свое намерение силой. До сих пор Тир, находившийся на острове, был неуязвим для врагов, никому не удавалось взять его приступом. Поэтому Александр принял смелое решение: за короткий срок его солдаты построили насыпь через пролив, которая позволила им вплотную подойти к стенам города. В результате Тир отныне и навсегда перестал быть островом. Несмотря на отчаянное сопротивление горожан, город был взят штурмом, а его уцелевшие жители —более тридцати тысяч человек —были проданы в рабство. Однако в Финикии это был единственный случай сопротивления македонянам.