О борьбе за объединение и укрепление земель Хатти, которой этот царь, по всей вероятности, посвятил первые годы своего правления, нам известно не так уж много. Должно быть, именно Суппилулиума возвел массивную оборонительную стену вдоль южной границы Хаттусы и другие укрепления в столичном городе, о которых речь пойдет ниже. И только после этого он смог приступить к главной своей задаче — сведению счетов с Митанни, грозным врагом, по вине которого Хеттское царство пришло в упадок при предыдущих правителях.
Первый поход на Сирию через Таврский хребет обернулся поражением и тяжелыми потерями; часть военных трофеев, захваченных у хеттов, царь Митанни Тушратта отослал своему союзнику, царю Египта. Следующую кампанию подготовили более тщательно. По-видимому, хеттам удалось узнать, что главные средства обороны митаннийцев сосредоточены в Северной Сирии. Но так или иначе, новый план состоял в том, чтобы переправиться через Евфрат у Малатьи и атаковать само Митаннийское царство с тыла. Это был опасный маршрут, так как в северных горах обитали дикие племена, и для покорения их предварительно пришлось совершить отдельный поход. В результате с неким царством, именуемым в одних текстах Ацци, а в других — Хайяса, был заключен мирный договор, скрепленный браком между сестрой Суппилулиумы и вождем этой горной страны. Так хетты обезопасили себя с левого фланга. Переправив войско через Евфрат, Суппилулиума без труда вернул под свою власть утраченную ранее область Исуву и, внезапно обрушившись на столицу Митанни, город Вашшуканни, захватил его и разграбил. По-видимому, митаннийский царь не смог оказать сопротивления и уклонился от битвы. После этого Суппилулиума снова пересек Евфрат и возвратился в Сирию, где местные царьки, лишившиеся поддержки Митанни, поспешили выказать ему полное повиновение. По-видимому, конфликт с Египтом в планы хеттского царя не входил, и не исключено, что он довольствовался бы установлением границы по реке Оронт. Но князь Кадеша — города, который в те времена был аванпостом египетского влияния, — сам выступил против него на битву. Против хеттских колесниц он не устоял, и в результате хеттская армия двинулась дальше на юг до самой Абины (библейская Хова, Быт., 14:15), города близ Дамаска, и Суппилулиума объявил своей границей хребет Ливана. К счастью для него, египетские цари в этот период перестали уделять внимание обороне рубежей и занялись религиозной реформой внутри страны.
В итоге этой блестящей экспедиции, проведенной около 1370 года до н. э., в состав Хеттского царства вошли Хальпа (Алеппо) и Алалах (Атшана). По-видимому, именно в то время были заключены дошедшие до нас договоры с царями Нухасси (Центральной Сирии) и Амурру, в состав которого входили территория Ливана и большая часть прибрежной полосы. Однако Каркемиш, контролировавший главную переправу через Евфрат, и область, известная хеттам под названием «Астата» и простиравшаяся вдоль Евфрата от Каркемиша к югу до устья Хабура, не подчинились хеттам и по-прежнему могли рассчитывать на поддержку Тушратты, ценой собственной репутации сохранившего войско.
Суппилулиуму же призвали обратно в столицу неотложные дела. Задача удержания Сирии, которую царь вверил своему сыну, Телепину-«жрецу», оказалась весьма нелегкой. Сирийские княжества разделились на две враждующие группировки: одна поддерживала хеттов, другая — митаннийцев, и обе напряженно следили за борьбой двух великих держав. Но, к счастью для хеттов, само царство Митанни погрязло в междоусобицах. Царь Тушратта и его предшественники поддерживали союзнические отношения с Египтом, и династии двух этих стран были связаны дипломатическими браками. Но в свете последних событий обнаружилось, что на Египет надежды мало, и конкурирующая ветвь митаннийской царской семьи решила захватить власть, воспользовавшись позором Тушратты. Эта группировка обратилась за помощью и поддержкой к властолюбивому ассирийскому царю Ашшурубаллиту, предшественники которого платили дань царям Митанни. В итоге Тушратта был убит, а новый царь Артадама и наследовавший ему сын Шуттарна признали независимость Ассирии и вознаградили ее царя богатыми дарами.
Несмотря на все опасности, которыми было чревато для хеттов это внезапное возвышение нового, полного молодых сил государства на Тигре, после крушения Митанни завоевать Сирию уже не составляло труда. Вернувшись на сирийские земли около 1340 года до н. э., Суппилулиума захватил огромную крепость Каркемиш всего после восьми дней осады, и вся Сирия от Евфрата до моря попала в зависимость от хеттов. Телепин стал царем Алеппо, а еще один из царских сыновей, Пияссили, — царем Каркемиша. Царство Киццуватна оказалось в изоляции и было вынуждено заключить мир с хеттами, которые признали ее дружественной державой.