Кислород. Молекула, изменившая мир

Важнейшую роль репарации ДНК в клетках человека можно проиллюстрировать на примере болезни, при которой эта система не работает. Синдром Вернера — редкое генетическое заболевание, в результате его люди очень быстро стареют. Рано седеют волосы, проявляются другие симптомы старения, включая катаракту, атрофию мышц, уменьшение костной массы, диабет, атеросклероз и рак. Больные обычно умирают в возрасте около 40 лет от сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Изучая этот неизлечимый синдром, ученые надеялись больше узнать о процессе старения в целом и помочь всему человечеству. Но спектр симптомов заболевания не является полным отражением нормального старения, так что в конечном итоге ученые сочли синдром Вернера «карикатурой на старение». Однако в 1997 г. было сделано важное открытие — выделен ген, ответственный за развитие синдрома. Этот ген кодирует необычный бифункциональный фермент: одна активность фермента связана с раскручиванием спирали ДНК (геликазная активность), а другая — с вырезанием и заменой неправильных оснований ДНК (экзонуклеазная активность). Таким образом, фермент отвечает за исправление ошибок в ДНК, возникающих в процессе репликации и рекомбинации или в результате спонтанных мутаций, многие из которых возникают под действием свободных радикалов кислорода.

У большинства больных с синдромом Вернера обнаружена мутация геликазной части фермента, поэтому в их клетках невозможна нормальная репарация ДНК. Среди прочего, эта мутация повышает чувствительность клеток к ультрафиолетовому излучению, повреждающему ДНК. Это состояние кардинальным образом отличается от состояния устойчивости к стрессу, которое характеризуется способностью переносить более высокие дозы ультрафиолетового излучения. Таким образом, можно предположить, что ферменты репарации ДНК относятся к числу ферментов, синтез которых усиливается в долгоживущих мутантных организмах, таких как нематоды с мутантным геном daf-2. Хотя это не показано напрямую, мы знаем, что устойчивость к стрессу и долгожительство связаны с более эффективной системой репарации ДНК. Выращивая в культуре клетки животных с разной продолжительностью жизни и облучая их ультрафиолетовым светом или подвергая какому-то другому стрессовому воздействию (например, обработке пероксидом водорода), можно измерить эффективность репарации ДHK. Обычно такие исследования демонстрируют положительную корреляцию между максимальной продолжительностью жизни клеток и их способностью исправлять ошибки в ДНК.

Эти два примера подтверждают, что продолжительность жизни зависит от устойчивости к стрессу, которая (как минимум отчасти) связана с уровнем экспрессии индуцируемых стрессом белков, таких как СОД, каталаза, металлотионеин и ферменты репарации ДНК. На примере переключателя daf-16 показано, что в организме примитивных животных экспрессия этих генов регулируется. Влияние третьего фактора, заключающегося в ограничении калорийности питания, показывает, что даже в организме сложных животных реакция на стресс может регулироваться сравнительно простыми переключателями. Однако эти реакции могут отличаться от реакций в примитивных организмах.

Мы только начинаем понимать, какие механизмы связывают ограничение потребления калорий с продолжительностью жизни. Речь идет об общем количестве калорий, а не об употреблении каких-то определенных продуктов, таких как жиры или углеводы. Низкокалорийная диета подразумевает снижение потребления калорий на 30 — 40% при сохранении сбалансированного потребления разных продуктов. Таким образом, это не то же самое, что недостаточность питания или голод (под которыми обычно понимают снижение калорийности рациона питания на 50 или 60%).