Кислород. Молекула, изменившая мир

Я хотел бы использовать эти данные для обсуждения более широкого круга медицинских проблем. Если человек вырастает в регионе, где малярия является эндемическим заболеванием, он с высокой вероятностью многократно подвергается влиянию этой инфекции. В первые разы человек заболевает и может умереть от церебральной формы заболевания. Но если он выживает, он (или по крайней мере его иммунная система) адаптируется. Иммунная система реагирует уже не так активно. Детали молекулярного механизма нам пока неясны, но, похоже, устанавливается новое равновесие, при котором NFκB ингибирован, а гены индуцируемых стрессом белков или антиоксидантных ферментов, таких как гемоксигеназа, активированы (возможно, при участии транскрипционного фактора Nrf-2). Постоянная активация гемоксигеназы не позволяет иммунной системе наносить большой вред организму. Если этот сценарий справедлив, это может иметь отношение не только к малярии, поскольку гемоксигеназа и другие индуцируемые стрессом белки, по-видимому, связаны с устойчивостью к различным бактериальным инфекциям и способны обеспечить серьезную защиту от септического шока[100]. Таким образом, вполне вероятно, что частые инфекционные заболевания в детском возрасте могут быть причиной снижения иммунитета на всю оставшуюся жизнь. А это, как в случае с малярией, с одной стороны, делает нас более чувствительными к инфекционным заболеваниям, но, с другой стороны, менее чувствительными к аутоиммунным и старческим заболеваниям.

Справедливость этой концепции, как мне кажется, подтверждается наблюдениями трех типов. Во-первых, гемоксигеназа, по-видимому, нужна для поддержания здоровья организма, хотя индуцируется стрессом и, вероятно, «отключена» в нормальных условиях. Вспомните историю несчастного шестилетнего мальчика с недостаточностью гемоксигеназы, страдавшего от сосудистого воспаления, задержки роста, аномалий свертывания крови, гемолитической анемии и почечной недостаточности. Он умер в возрасте семи лет. Очевидно, что гемоксигеназа нужна организму для подавления воспаления. Эта идея подтверждается экспериментами с «нокаутными» мышами, у которых ген гемоксигеназы мутирован и фермент не синтезируется. У таких мышей проявляются те же симптомы, что у людей с хроническими воспалительными заболеваниями типа гемохроматозов, включая фиброз печени, воспаление суставов, ограничение подвижности, снижение массы тела, расстройство функции половых желез и раннюю смерть. Таким образом, недостаточность гемоксигеназы вызывает хроническое воспаление и укорачивает жизнь и мыши, и человека, тогда как избыток фермента подавляет иммунную систему и теоретически может увеличивать продолжительность жизни.

Во-вторых, во всем мире, и особенно в западных странах, отмечается рост числа случаев аутоиммунных заболеваний, таких как инсулинозависимый диабет, болезнь Крона и ревматоидный артрит. За последние 20 лет в Европе и США заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом увеличивалась на 3 — 5% в год. Также расширяется распространение реакций гиперчувствительности, при которых организм нормальным образом распознает чужеродные антигены, но слишком активно на них реагирует. За последние 10 лет удвоилось число случаев астмы и аллергических заболеваний. В связи с этим приобрела популярность «гигиеническая гипотеза». Суть ее в том, что слишком чистая среда обитания в детстве ведет к пагубным последствиям: для нормального развития иммунная система нуждается в постоянном контакте с инфекциями, как мы нуждаемся в глазах для зрительного восприятия мира.

В целом ряде исследований было показано, что частые инфекционные заболевания в детстве связаны со сниженной вероятностью развития аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний в более поздние годы, и наоборот. По-видимому, иммунной системе нужны «тренировки». А если ее лишить необходимых стимулов, при самой слабой провокации она ведет себя как слон в посудной лавке. Однако также возможно, что регулярные инфекции в детстве вызывают подавление иммунитета, как малярия. Я не располагаю клиническими данными, подтверждающими это предположение, но знаю об одном эксперименте на животных. Мыши с недостаточностью транскрипционного фактора Nrf-2, у которых, следовательно, не было гемоксигеназы и других индуцируемых стрессом белков, страдали от аутоиммунного заболевания, напоминавшего волчанку и приводившего к почечной недостаточности. Другими словами, сдвиг равновесия от подавления иммунитета в сторону воспаления повышает риск развития аутоиммунных заболеваний.