Первым испытанием подростка стало зачисление в преступное «Уважаемое сообщество» семьи Гамбино. И тогда же Карло впервые произнес заученную наизусть клятву кодекса «Омерта». И за это в подарок получил пистолет и дорогую широкополую шляпу.
Вскоре почти вся семья Кастелано покинула Палермо. Это произошло в 1920 году. Причиной тому были день ото дня ухудшавшиеся экономические условия жизни людей не только на Сицилии, но и в остальных провинциях страны. Экономический кризис болезненно отразился даже на финансовом положении богатых бизнесменов. Затронул он и семейства Кастелано и Гамбино.
В то время Карло Гамбино впервые зарядил подаренный ему пистолет и отправился на выполнение задания отца. Тогда в Палермо прибыли агенты ФБР для оказания помощи местной полиции, готовившей разгром «Уважаемых сообществ» Кастелано и Гамбино. Возглавлял группу американских агентов офицер ФБР Джозеф Петросино, родители которого еще детьми вместе со своими семействами много лет назад покинули Италию и поселились в Нью-Йорке. Карло Гамбино получил задание убить его. И убил одним выстрелом в затылок. Свое первое убийство Карло совершил через три месяца после своего совершеннолетия. Все обошлось благополучно. Карло Гамбино бежал в Нью-Йорк. Его не мучили воспоминания о недавнем преступлении и боязнь оказаться в камере смертников. Через несколько недель после приезда в Нью-Йорк по рекомендации Пола Кастелано он сдал экзамен на вождение тяжеловесных грузовых машин, получил водительские права и приступил к работе в компании грузоперевозок.
Одновременно он получил предложение работать в одной из нью-йоркских мафий, в те времена только что создавшей подпольное производство самогонных спиртных напитков. Карло Гамбино больше устраивала работа в мафии. Он сердцем чувствовал, что у него появилась перспектива на лучшее устройство жизни в новой для него стране. Карло Гамбино стал развозить спиртное.
Он быстро адаптировался к новой жизни в Нью-Йорке, был доволен своей работой и приличными заработками. Через некоторое время Карло Гамбино стал продавцом алкоголя. Его боссы были довольны успехами молодого человека, а тот был доволен собой еще больше. Он благодарил судьбу за то, что она предоставила ему возможность жить так, как хотел, и делать то, что хотел. В его карманы текли тысячи долларов. Как утверждал репортер газеты «Нью-Йорк дейли» Пол Мескил, Карло с нескрываемым удовольствием называл себя богачом, коим, по его мнению, никогда бы не стал в Италии.
Успешная карьера Карло Гамбино закрепила за ним мнение знатока торговли нелегальными товарами на международном рынке. Именно поэтому лидер мафии Сальваторе Маранзано переманил Карло Гамбино в свою организацию, где ему выплачивалась самая высокая зарплата в сравнении с той, которая была у рядовых гангстеров того клана. Главари мафии Сальваторе Маранзано предоставили Карло Гамбино полную свободу действий в развитии торговых отношений с криминальными бандами «Коза Ностра» из Палермо. Вслед за расширением рынка торговли с ними самогонными спиртными напитками Карло Гамбино стал с помощью мексиканских картелей налаживать контрабандный ввоз в Палермо героина, кокаина и марихуаны. Его бизнес с бандами развивался успешно. Он был назначен командиром отряда наркоторговцев и контрабандной торговли самодельными винами.
Когда власть из рук Сальваторе Маранзано перешла в руки Чарльза Лучиано, круг обязанностей Карло Гамбино еще более расширился. Под его началом оказался еще один отряд мафии — отряд профессиональных рэкетиров, которому было поручено взять под свой контроль наиболее богатые рестораны нью-йоркского района Куинс. Карьера Карло Гамбино развивалась быстро, и среди своих коллег по уголовному бизнесу он стал пользоваться репутацией знатока «куда и когда следовало направлять дуло своего пистолета».
А к тому времени Карло Гамбино был уже богачом. Спустя десять лет после приезда из Палермо в Нью-Йорк он построил в бруклинском районе трехэтажный элегантный и очень дорогой особняк с гаражом, в котором парковал машину популярной в те годы марки «Бьюик». А на номерных знаках этого автомобиля были указаны только две большие буквы и одна цифра: CG1. Они означали первые буквы его имени и фамилии, написанные на английском языке (Carlo Gambino), а цифра 1 означала его первое владение одной из лучших машин мира.
Карло Гамбино воздвигнул свой дом в 1931 году, за год до женитьбы. А женился он на сестре Пола Кастелано, которую звали Катерина. Их свадьба состоялась в апреле 1932 года в одном из самых дорогих ресторанов Манхэттена. На ней присутствовало около двухсот человек. Сама свадьба обошлась тогда жениху даже по нынешним временам в баснословную сумму — почти в 100 тысяч долларов. Вскоре в их семье появились дети: один за другим три сына, а потом дочь. По сведениям репортера Пола Мескила, мафиози Карло Гамбино, несмотря на свой резкий и крутой характер, всегда был мягок и уступчив в отношениях с женой Катериной и со своими детьми.