Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

Все интерфероны оказывают противовирусное и иммуномодулирующее действие. Они сигнализируют клеткам, что пришла пора производить различные ферменты и белки в ответ на вирус. Протеинкиназа R и РНКаза L переходят в активную фазу под действием интерферонов. Они ингибируют в клетке белковый синтез вирусных и клеточных генов. Протеинкиназа R – это суицидальный фермент, который полностью останавливает белковый биосинтез в клетке, тем самым одним ударом убивая клетку и вирус. Интерферон подает сигнал соседним клеткам, что они находятся в непосредственной близости к инфицированной вирусом клетке, и им необходимо подключить протеинкиназу R, чтобы подготовится к инфицированию. Как только протеинкиназа R выявляет присутствие вирусной двухцепочечной РНК, она убивает клетку вместе с вирусом. Технически мы несем потери в бою, так как наши клетки погибают, но зато они забирают с собой вирус. Выброс интерферонов тоже способствует повышению температуры тела, которая мешает репликации вируса. Однако такие вирусы, как вирус птичьего гриппа H5N1, могут давать отпор интерферонам. Они могут остаться незамеченными за счет неструктурного белка, который связывается с двухцепочечной РНК вируса и надежно прячет его от бдительной суицидальной протеинкиназы R, тем самым препятствуя самоубийству клетки. Как заметил один врач: «Интерферон вытаскивает чеку, но клетка не может отпустить гранату». [223] Этот пример доказывает, что ума вирусам не занимать. Они обманывают систему распознавания нашего иммунитета, из-за чего их становится очень трудно убить, потому что мы не можем уничтожить то, чего не видим. Стимулируемые интерферонами гены ограничивают распространение инфекции за счет повышения уровня белка p53, который убивает инфицированные клетки посредством апоптоза. [224]

Интерфероны также повышают уровень молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC I и MHC II) и усиливают активность иммунопротеасом. Это в свою очередь придает новый импульс презентации MHC-зависимых антигенов. Повышенная концентрация MHC I продвигает белки, которые помогают распознавать и удалять злокачественные клетки. Экспрессия MHC II повышает уровень белков, которые помогают Т-лимфоцитам-хелперам координировать свои действия с другими иммунными клетками. [225] Интерфероны способны ингибировать опухолевые клетки посредством супрессии ангиогенеза, то есть роста новых кровеносных сосудов в злокачественном образовании. Это замедляет пролиферацию эндотелиоцитов, уменьшает васкуляризацию и рост. [226]

Противовирусный эффект интерферонов зависит от типа вируса, а также от пути, получившего стимуляцию. Они могут либо повысить чувствительность клетки к новым вирусным атакам, либо возбудить в ней состояние противовирусной борьбы, когда клетка не пускает в себя вирус или разрушается под действием белков. Если все эти действия не увенчались успехом, то подключается третий, более специфический механизм.

РНК и ДНК вирусы нуждаются в активации транскрипции и репликации вирусного гена, так как эти факторы помогают им заражать другие клетки. Но после попадания в организм инфекции интерфероны усиливают экспрессию генов клетки и подавляют экспрессию вирусного гена, что приводит к прекращению репликации вируса. Приведет ли эта тактика к успеху или нет, зависит от того, какую поддержку уже успел получить вирус и насколько хорошо организм производит интерфероны.

К сожалению, многие вирусы научились противостоять или прятаться от интерфероновой активности. [227] Они уходят от реакции организма, блокируя сигнальные события от интерферонов и не дают им случиться снова, вмешиваясь в работу активированных интерферонами белков. [228]

? К вирусам, которые чинят препятствия сигнальной деятельности интерферонов, относятся вирус японского энцефалита, вирус денге 2 типа, вирусы герпеса по типу цитомегаловируса (ЦМВ) и вирус герпеса 8 типа (KSHV или HHV8), ассоциированный с саркомой Капоши. [229]

? К вирусным белкам, которые воздействуют на интерфероны, относятся ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 1 (EBNA1) и ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр 2 (EBNA2), большой Т-антиген полиомавируса, белок Е7 вируса папилломы человека (ВПЧ) и белок B18R вируса осповакцины. [230]

Некоторые вирусы спасаются от противовирусной активности с помощью генной и белковой мутации. Вирус гриппа H5N1 демонстрирует резистентность к интерферонам и другим цитокинам благодаря одному изменению в цепи аминокислот в неструктурном белке 1. [231] Этим объясняется его высокая вирулентность среди людей.

Главным образом интерфероны производятся в ответ на вирусы, бактерии, грибки или вследствие обнаружения их присутствия. Распознавания микробного материала, например, гликопротеинов на оболочке вируса, вирусной РНК, липополисахаридного эндотоксина, CpG-мотивов и бактериальных жгутиков, дает старт выбросу интерферонов. Цитокины IL-1, IL-2, IL-12, TNF-альфа и другие выполняют ту же функцию. [232]