Для получения полномочий на управление колониальными владениями и Охеда, и Никуэза вовсю использовали свои придворные связи. В результате президент Совета по делам Индий епископ Фонсека назначил их губернаторами двух огромных неисследованных территорий по обе стороны залива Дарьей – Охеда получил Новую Андалусию на его восточном берегу (северное побережье нынешних Колумбии и Венесуэлы), а Никуэза – Кастилью-дель-Оро на западном берегу (Никарагуа и Гондурас). Но все это было в то время лишь на бумаге, и в Испаньоле, в трех тысячах миль от Испании, испанским поселенцам еще только предстояло превратить эти две новые территории в колониальные владения. Более того, назначения эти совершенно игнорировали наследственные притязания Диего Колумба, который, как только началось снаряжение судов для экспедиции, стал возводить юридические препятствия на пути Никуэзы, выбрав своей мишенью именно его, без сомнения, потому, что тот уже был богат. Таким образом, безденежный Охеда при поддержке космографа Хуана де ла Козы отплыл первым с тремя сотнями людей, направляясь на юг через Карибское море к Картахене на северном побережье Южной Америки. Никуэза же смог отплыть только через десять дней примерно с семью сотнями людей, однако к моменту его прибытия в Картахену Охеда уже был разбит карибами, Хуан де ла Коза погиб, пронзенный отравленными стрелами, а из состава экспедиции семьдесят человек были убиты и множество ранены.
Это было плохое начало для экспедиции, которая оказалась одной из наиболее неудачных из всех, что высаживались когда-либо в Новом Свете. Даже после основания поселения Сан-Себастьян дальше к востоку, в заливе Ураба, жилось там испанцам едва ли лучше, чем на кораблях, ибо враждебность аборигенов вынуждала их укрываться внутри своих деревянных палисадов. Именно здесь, в столкновении с карибами, Охеда был ранен стрелой в бедро и еле выжил после самолечения с помощью раскаленного добела железа, прижатого к воспаленной ране. Если мы сочтем описание этих событий, данное Лас Касасом, точным, то все происшедшее может служить живой иллюстрацией жизнестойкости конкистадоров. В то время, да и несколько столетий спустя, моряки считали обычным делом ампутацию конечности без какой-либо анестезии, однако даже тогда подобное лечение воспаленной от яда раны считалось столь рискованным, что Охеде пришлось пригрозить повесить своего хирурга, чтобы тот согласился прибегнуть к нему. Хирург приложил раскаленные добела куски железа к обеим сторонам бедра Охеды «таким образом, что железо прожгло бедро и ногу насквозь и огонь победил и изгнал нанесенное ядовитыми травами зло, но им пришлось потратить целый бочонок уксуса, чтобы смочить куски ткани и завернуть в них его тело». И пациент вытерпел все это, его не держали и не связывали. Это кажется невероятным, однако мало сомнений в том, что эти люди, рожденные для седла и тяжкой военной жизни, с поразительным презрением относились к боли. Это были выносливые люди, люди действия, жаждавшие любой ценой завоевать богатство и славу.
Спустя немного времени экспедиции единственный раз повезло – с Испаньолы на «реквизированном» генуэзском судне прибыла некая сомнительная личность, по имени Талавера, с семьюдесятью отчаянными вояками. Судно было нагружено хлебом из кассавы и мясом, и Талавера рад был получить от поселенцев золото взамен продовольствия. Никуэза к этому моменту уже покинул поселение, а Охеда последовал за ним, как только оправился от раны; он отплыл с Талаверой в Санто-Доминго за помощью. Плавание обернулось неудачей, корабль выбросило на берег на западном побережье Кубы. Целый месяц шли они на восток, пробираясь через топи и прорубая себе тропу в джунглях; всего около дюжины из них преодолели эти четыреста миль. Наконец их подобрала каравелла Панфило Нарваэса. Талавера был повешен на Ямайке. Охеда умер в полной нищете в больнице в Санто-Доминго.