Здание начал строить архитектор Хуан де Овьедо, затем оно вновь было перестроено в XVIII веке. Вначале это была монастырская постройка, принадлежавшая ордену де ла Мерсед Кальсада. В 1810 году, во время французского нашествия, здание сильно пострадало от пожара. После восстановления 16 сентября 1835 года в нем был открыт музей. Вновь большая перестройка здания была произведена в 1868–1869 годах. Фасад выходит на Площадь музея (Пласа дель Мусео), на которой в 1864 году был установлен памятник Мурильо, выполненный скульптором де Медина. Когда монастырь был превращен в музей, то для экспозиции использовали и монастырскую церковь, которая не была специально переделана для этого, в ней лишь пробили большое окно, чтобы улучшить освещение. После всех переделок и реконструкций с фасада музей представляет собой постройку, близкую классицизму. Такой же характер носит и центральная лестница внутри здания, строго оформленная пилястрами и фронтонами. Самой интересной частью здания представляются внутренние дворы, столь характерные для большинства построек Севильи на протяжении нескольких столетий. Центральный экспозиционный зал находится в бывшем помещении церкви, именно здесь и выставлены наиболее значительные произведения XVII века. Большинство картин было передано в музей из церквей и монастырей Севильи и ее окрестностей. Это и определило состав его коллекции. Музей может быть вполне справедливо назван городским, в нем преобладает севильская школа. Если и встречаются произведения мастеров других школ, то они незначительны и не могут быть выделены особо. Экспозиция музея насчитывает более восьмисот пятидесяти экспонатов, среди которых преобладает живопись. Скульптура занимает скромное место. Севильская керамика использована для оформления вестибюля и внутренних дворов. Замечательное керамическое панно находится во внутреннем дворе дель Алхибес. На нем изображена мадонна — покровительница монахов-доминиканцев. Панно выполнено Христофором Аугуста (1577) и находилось раньше в монастыре Мадре де Диос. Другие образцы керамики относятся к первой трети XVI века, но неизвестно, для какого здания они были выполнены сначала. В вестибюле при входе и в галереях внутренних дворов использованы для украшения изразцы, ранее находившиеся в монастыре св. Павла (XVI в.). Севильская керамика пользовалась большой известностью, производство ее имело давнюю традицию. Удивителен голубой насыщенный тон асулехос. На первом этаже музея, в зале примитивов, есть несколько замечательных работ севильских мастеров, среди которых выделяется мастерством выполнения и эмоциональностью образов «Благовещение», приписываемое Алехо Фернандесу. В этой небольшой по размерам картине (0,68 X 0,5 метра) привлекает внимание и поэтический пейзажный фон, который не кажется неожиданным у художника после знакомства с его «Мадонной мореплавателей».
Рядом находится зал произведений Франсиско Пачеко. Художник родился в Санлукаре де Баррамеда, в молодости был в Мадриде, затем в Толедо, где познакомился с Эль Греко. В зале представлены картины Пачеко на сюжеты из жизни святых, а также портреты. Наиболее интересные из них помещены в соседнем зале, получившем название Зала Роэласа. В многофигурных композициях Пачеко чувствуется большое профессиональное мастерство, знакомство с итальянской живописью и определенный интерес к характерным народным образам, который объясняет, почему в своих теоретических работах художник отдавал должное бытовому жанру и натюрморту. Иногда живопись Пачеко приобретает мощь и уверенность, но в целом он уступает своим прославленным современникам- Франсиско Эррере Старшему (1576–1656) и Хуану де Роэласу (1558/60-1620). Любопытны портреты, написанные Пачеко, особенно парные. Неизвестно, кто изображен на них. Несмотря на условную композиционную схему, в них есть подлинное чувство характерного, острота и точность наблюдения, заставившие многих исследователей предположить в них влияние Веласкеса. В зале Пачеко выставлены также картины Алонсо Васкеса (работал с 1590 года), среди которых находится известное полотно «Отплытие св. Ноласко». Изображена сцена отправления св. Ноласко в Алжир для выкупа попавших в плен христиан. В лодке сидит святой, а рядом на носу с веслом в руках стоит лодочник, в котором видят портрет Сервантеса. В целом сцена из жизни святого представлена как реальный эпизод повседневной жизни — с большой определенностью и даже деловитостью. Картина была написана для севильского монастыря де ла Мерсед Кальсада, видимо, в 40-е годы XVII века. До последнего времени картина Васкеса считалась произведением Пачеко, что и объясняет ее нахождение в зале художника. Картины Васкеса идут в общем русле развития севильской школы живописи, представляя легенды из жизни святых как реальные бытовые эпизоды, происходящие в современной художнику обстановке.