Кошки и гены

Достоинство этой модели заключается в том, что мы можем внести известный нам ген в яйцеклетку, позволить ему интегрироваться в геном, размножиться в его составе в ходе клеточных делений, претерпеть все положенные модификации в зародышевом пути соответствующего родителя, получить потомков от такого трансгенного животного, а затем, выделив суммарную ДНК из клеток потомков, найти в ней этот самый ген и выяснить, что с ним произошло.

Именно по этому пути и пошли ученые. Они обнаружили, что чужой ген, пройдя через отцовскую линию, изменился. Нет, последовательность азотистых оснований в нем осталась прежней, но одно из них — цитозин — подверглось в некоторых позициях химической модификации за счет присоединения метильных групп.

О том, что метилирование играет чрезвычайно важную роль в регуляции работы генов, было известно давно. В частности, именно метилирование приводит к инактивации одной из X хромосом у самок млекопитающих. Здесь же было показано, что этот процесс происходит по-разному в зависимости от того, через мужской или женский зародышевый путь проходит тот или иной ген. Можно думать, что именно разная степень метилирования определяет дополнительность генов отцовского и материнского происхождения.

Можем ли мы как-то влиять на этот процесс, управлять им, направленно и необратимо менять проявление генов у потомков, предсказывать судьбу переносимых генов в зависимости от места их интеграции? Не знаю. Но узнать это чрезвычайно важно.

Судите сами, мы сейчас уже можем выявлять носителей генов наследственных заболеваний. Но задача исправить дефектный ген пока невыполнима. И я боюсь, что она еще долго останется таковой. А может быть, и не надо его исправлять, а можно вмешаться в его модификацию при прохождении его через родителя, перехватить его по дороге и модифицировать таким образом, чтоб он не смог оказать своего вредного действия? Или, наоборот, усилить экспрессию нормального гена? Та же проблема с чужими генами, которые мы сейчас пытаемся переносить лабораторным и сельскохозяйственным животным.

Ведь вопрос часто не в том, чтоб выделить нужный ген, и внести его в яйцеклетку и получить его проявление у животного, которое разовьется из этой яйцеклетки, а в том, чтобы он передался в активном состоянии потомкам. Может быть, можно снабдить этот вносимый ген какими-то метками, которые обеспечат его модификацию в нужном нам направлении? Конечно, не следует сразу браться за человека. Начинать бы следовало с кошки, которая больше, чем мышь, похожа на человека и имеет очень сходный с ним спектр наследственных заболеваний (см. главу 2).

Принципиально здесь то, что мы могли бы не вмешиваться в первичную последовательность гена, а пытаться влиять на механизм его модификации в онтогенезе. Вернее, мы сможем попытаться повлиять, если поймем, как он модифицируется, и что управляет этим процессом, и почему управляет по-разному в мужском и женском зародышевых путях.

Сейчас мы можем с уверенностью сказать, что у человека родительская модификация генов происходит точно так же как и у всех остальных млекопитающих. Это было убедительно показано в целом ряде исследований. Более того, было установлено, что набор генов, которые по-разному метилируются при образовании мужских и женских гамет, очень сходен у всех исследованных млекопитающих.

И набор этот весьма показателен. Оказалось, что отцовская модификация направлена на активацию генов эмбриона, обеспечивающих ему (эмбриону) интенсивный рост. Материнская модификация, напротив, активирует гены эмбриона, которые тормозят рост. Было много попыток объяснить смысл этих различий в отношении отцов и матерей к собственному потомству.

Одно из объяснений выглядит так. Абсолютное большинство млекопитающих относится к многоплодным животным, т.е. в матке, как правило, одновременно развивается несколько эмбрионов. Все эмбрионы, развивающиеся в одной матке, естественно являются потомками той самой матери, которая их вынашивает. Однако, разные эмбрионы, вынашиваемые одной матерью, могут быть потомками разных отцов. Те из них, что растут быстрее, потребляют больше ресурсов, часто в ущерб матери и другим эмбрионам, которые растут медленнее. Поскольку отец никогда не может быть абсолютно уверен, что все эмбрионы, которые развиваются в матке его супруги, являются его потомками, он так модифицирует гены своих потомков, чтобы максимизировать темпы их эмбрионального роста. Судьба остальных эмбрионов его не волнует. Материнская модификация направлена на выравнивание шансов на жизнь всех ее потомков. По существу, это противодействие отцовской модификации генома потомков, направленной на получение незаконных преимуществ.

Вообще, это довольно типично для самцов - решать свои проблемы за счет самок. И естественно, у самок эта тактика вызывает обоснованные возражения. В том же Лондоне я видел огромный плакат феминисток с таким текстом: «Если они отправили одного мужчину на Луну, отчего бы не отправить туда же их всех?»