12 сентября войска Тухачевского взяли Симбирск — родной город большевистского лидера В. И. Ленина. Тухачевский не преминул в связи с этим отправить раненому после покушения Ленину поздравительную телеграмму о том, что взятие города — это ответ за одну из ран Ленина, а за вторую рану будет отвечено взятием Самары. В дальнейшем победы следовали одна за другой. Тухачевский взял Сызрань, белые отступали на восток.
В связи с ростом напряженности на Юге Тухачевский был назначен помощником командующего Южным фронтом, причем на фронте возглавил 8-ю армию, действовавшую под Воронежем против Донской армии. Интересно, что еще весной 1919 г. Тухачевский выступал за наступательные действия красных не через Донскую область, а через Донбасс на Ростов. В результате конфликта с командующим фронтом В. М. Гиттисом Тухачевский попросил перевода на другой фронт.
Он вновь оказался на Восточном фронте, теперь уже как командующий 5-й армией, действовавшей на направлении главного удара белых. Тухачевский успешно проявил себя при разгроме белых в ходе Бугурусланской, Бугульминской, Мензелинской, Бирской, Златоустовской, Челябинской, Омской операций. В результате серии побед белые из Поволжья были отброшены в Сибирь. За освобождение Поволжья и Урала и успехи в Челябинской операции Тухачевский был награжден орденом Красного Знамени, а в конце 1919 г. по итогам кампании был награжден почетным золотым оружием. 27-летний бывший подпоручик разгромил войска адмирала А. В. Колчака.
Армия Тухачевского обладала мощным политическим составом — сюда было собрано наибольшее количество коммунистов в сравнении с другими армиями фронта. На Восточном фронте Тухачевский сотрудничал с другим самородком на высших постах РККА — М. В. Фрунзе. Вместе с тем уже в это время проявился строптивый характер честолюбивого военачальника. Тухачевский, например, вступил в конфликт с командовавшим непродолжительное время фронтом бывшим генералом А. А. Самойло. В итоге союза Тухачевского с членами РВС фронта, не принимавшими Самойло (вместо прежнего командующего С. С. Каменева), последний был отозван.
После разгрома Колчака Тухачевский в начале 1920 г. вновь направлен на Юг, где возглавил Кавказский фронт. В его задачи входило завершение разгрома белых армий Юга России под командованием генерала А. И. Деникина. После ликвидации сопротивления белых на Кавказе Тухачевский издал приказ 11-й армии, входившей в состав фронта, занять Азербайджан, что и было сделано. Впрочем, в это время Тухачевский был направлен спасать Советскую Россию на новый участок — на Западный фронт, где все более напряженно складывалась борьба с поляками.