Недовольство французским владычеством привело к сплочению сил вокруг Людовико Сфорца, вернувшего Милан в феврале 1500 года. Однако ответ французов и внезапно испарившаяся поддержка Швейцарии привели к краху армии Сфорца. Швейцарские наемники, хорошо обученные пикинёры, были тяжелой пехотой того времени и играли ключевую роль во время сражений. Правда, им приходилось щедро платить. Герцога Людовико отправили пленником во Францию, где он и умер в 1508 году, а власть Людовика Французского в Милане была восстановлена. По Гранадскому договору (1500), король Франции и Фердинанд II Арагонский договорились о разделе Неаполя, и в 1501-м французы захватили город.
Однако новый раздел территорий оказался нестабильным. Споры с Фердинандом в 1502 году привели к тому, что французы попытались захватить все королевство, однако в 1503 году потерпели от испанцев сокрушительное поражение. В результате в 1504 году Неаполь вступил в союз с королевством Арагон, а Людовик отказался от своих притязаний на Неаполь, что и было закреплено во 2-м Блуаском договоре 1505 года.
Европейское поле брани – Италия – все чаще находилось под контролем Франции и/или Испании. Только эти две державы располагали ресурсами для поддержания постоянного военного присутствия. Папа Юлий II, неутомимый стратег и интриган, в 1508 году создал Камбрейскую лигу с целью разгромить и разграбить Венецианскую республику; в Лигу вошли Австрия, Мантуя, Савойя – Пьемонт, Швейцария и Франция. Решающую роль сыграла Франция, в частности разбив уступающую в численности венецианскую армию в битве при Аньяделло (1509). Однако вся материковая часть Венецианской республики не смирилась с этим поражением, вскоре Венеция смогла вернуть контроль над владениями на суше, продемонстрировав недюжинную жизнеспособность.
Итальянские правители по возможности приспосабливались к иноземным захватчикам и стремились использовать их силу в своих целях. Например, герцог Феррары объединился с французами против папской экспансии. Так, между итальянскими государствами и иностранными державами не было прямого конфликта. Последние смогли найти союзников среди местных правителей, но это, в свою очередь, влияло на отношения между такими государствами, как Франция и Испания. В 1511 году произошла головокружительная смена баланса сил, что было вполне типично для того периода, особенно для Италии. Причем виной этим переменам стали сами итальянские правители, больше всех от них в конечном итоге и пострадавшие. Папа Юлий II создал Священную лигу, в которую вошли Испания, Венеция и Англия, которой тогда правил Генрих VIII. Была поставлена цель – изгнать французов из Италии. Французские войска одержали верх над испанцами в Равенне (1512), однако вмешательство швейцарских наемников, а также сопротивление в Генуе и Милане поспособствовали тому, что испанцы вновь перехватили инициативу. Французам пришлось отступить за Альпы, в то время как испанцы захватили Тоскану, а Массимилиано Сфорца стал правителем Милана. Таким образом, политика внутри полуострова определялась противостоянием больших иноземных держав.
В 1513 году французы, поддержанные венецианцами, которые боялись миланской экспансии, вновь перешли Альпы. На помощь Сфорца в противостоянии с французами явились швейцарцы, однако потерпели поражение в битве при Новаре, и материковые территории Венеции были разорены. Многие тогда осознали, что война достается слишком дорогой ценой.
Вскоре после вступления на французский престол деятельный Франциск I (пр. 1515–1547) вновь вторгся в Милан, разгромив швейцарцев при Мариньяно (1515). Французы удерживали контроль над Миланом до 1521 года. Однако избрание в 1519 году Карла I Испанского – наследника Фердинанда и Изабеллы и одновременно Максимилиана I Габсбурга – императором Священной Римской империи Карлом V подтвердило худшие французские опасения по поводу гегемонии Габсбургов: теперь Испания, Неаполь, Сицилия, Сардиния, Нидерланды и Австрия находились под властью одного правителя. Франциск объявил Карлу войну в 1521 году, но потерял Милан (1521) и был окончательно побежден в битве при Бикокке (1522). В итоге в 1523 году Венеция решила, что Карл более подходящий союзник, и в начале 1524-го помогла его войскам остановить очередное французское вторжение в Милан.
В ходе нового вторжения в этом же году французские войска захватили Милан, а также Франции удалось заключить союз с Венецией и папой Климентом VII (1523–1534). Однако испанцы разгромили французов в битве при Павии (1525), пленив самого короля Франциска, которому пришлось согласиться на мирные условия Карла, что позволило императору передать контроль над Миланом его союзнику Франческо Сфорца. После освобождения Франциск отверг условия, утверждая (не без оснований), что принять их его вынудили. Вместе с Климентом VII, Франческо Сфорца, Венецией и Флоренцией он создал Коньякскую лигу (1526), что привело к возобновлению войны. Вновь расклады сил менялись с сумасшедшей скоростью.