В начале Первой мировой войны Холдейн вступил в шотландский полк «Черная стража». Получив звание лейтенанта, он принял командование минометным взводом. Первые экспериментальные минометы представляли собой просто-напросто начиненные взрывчаткой трубки, предназначенные для того, чтобы изматывать врага непрерывной бомбардировкой. Они вели себя совершенно непредсказуемо и согласно официальным отчетам были «почти одинаково опасны для врага и для тех, кто их использовал». Холдейн хорошо себя чувствовал в этом рискованном деле, подстрекая людей курить в непосредственной близости от орудий. Впоследствии он вспоминал, что «считал важным, чтобы люди были полностью уверены в себе и своем оружии».
В боях Холдейн отличался невероятной смелостью, порой граничившей с безумием. Ночью, во время затишья, он выползал на территорию между окопами воюющих сторон в надежде подслушать разговоры вражеских солдат. В письмах домой он сравнивал боевое возбуждение с тем состоянием, которое переживал раньше, спускаясь с отцом в угольные шахты, когда малейшая оплошность могла закончиться катастрофой. Командующий британскими экспедиционными войсками во Франции сэр Дуглас Хейг называл Холдейна «самым храбрым и самым вульгарным офицером в армии».
После ранения Холдейн отправился в Ирак на войну с Турцией, принявшей сторону Германии. Вернувшись в Великобританию в 1919 г. после окончания войны, он не имел таких глубоких психологических проблем, как миллионы других солдат. Холдейн говорил, что получал удовольствие от войны, почти «любил ее». Он связал этот факт с особенностями первых людей, для которых побуждение убивать было эволюционным преимуществом. Однако потом, осознав ужасы войны со стороны, а не в качестве участника, он стал стыдиться своего «позитивного» военного опыта. В конце жизни он соглашался с Ганди и склонялся к идее о недопустимости насилия.
После войны Холдейну предложили должность профессора Оксфорда по любой выбранной им специальности, хотя он так и не получил никакой ученой степени. Холдейн выбрал физиологию. Позднее он перешел на работу в Тринити-колледж в Кембридже, где встретил молодую еврейскую журналистку из Daily Express, социалистку и феминистку Шарлотту Бергес и женился на ней. В 1929 г. они побывали в СССР по приглашению русского ботаника, президента Всесоюзной академии сельскохозяйственных наук имени Ленина (ВАСХНИЛ) Николая Ивановича Вавилова. Холдейн заинтересовался жизнью молодой страны Советов и в последующие годы склонялся к коммунистическому мировоззрению, особенно после расцвета фашизма и гражданской войны в Испании.
В начале войны в Испании в 1936 г. Холдейн решил примкнуть к республиканцам. Надев защитный мотоциклетный шлем, бриджи и черную кожаную куртку, он отправился в Мадрид, где надеялся помочь правительству справиться с воздушными налетами и химическим оружием, которое могли применить восставшие сторонники Франсиско Франко. По дороге Холдейна остановили республиканцы, принявшие его за фашистского шпиона из-за причудливого наряда.
Находясь в Испании, Холдейн отсылал домой отчеты о своей экспериментальной работе для публикаций в американской коммунистической газете Daily Worker. Вернувшись в Великобританию, он стал научным корреспондентом этой газеты, а затем возглавил ее редакционный совет. Влияние Холдейна оказало огромную поддержку коммунистической партии. На тот момент он уже имел репутацию блестящего писателя, обладал уникальной способностью излагать сложные вещи простым языком, понятным обычным людям. Поклонник Холдейна Артур Кларк, автор сценария фильма «Космическая одиссея 2001», говорил, что он, «возможно, был самым выдающимся популяризатором науки своего поколения».
Среди друзей Холдейна было немало авторов, писавших в жанре научной фантастики. Одним из самых известных был Олдос Леонард Хаксли. Влияние идей Холдейна чувствуется в его романе «О дивный новый мир», и именно Холдейн первым ввел в обращение слово «клон». Многие идеи Холдейна казались настолько авангардными (концепция оплодотворения in vitro, дети из пробирок, использование энергии водорода), что его ранние сочинения часто воспринимались как научная фантастика. И из-за большой популярности среди непрофессионалов его редко воспринимали всерьез в научной среде, особенно ученые, занимавшиеся генетикой или эволюционной теорией.