Через три месяца Мануил снова двинулся в поход, теперь уже на рум-сельджуков. Поход был тщательно подготовлен дипломатически, хорошо стратегически задуман и тактически выполнен. На султана Кылыч Арслана II с юго-востока и северо-востока напали Нур ад-Дин и Данишмендид Якуб Арслан и прогнали его с земель западнее реки Джейхан и с гор Антитавра. Помимо договора с императором, войну Нур ад-Дина с султаном Икония можно объяснить также тем, что к тому бежал мятежный честолюбивый брат атабека Наср ад-Дин, проявивший нелояльность во время его болезни.
Оставленный василевсом в Киликии с печенегами полководец Иоанн Контостефан с присоединившимися к нему войсками Рено Антиохийского и Тороса двинулись через Киликийские ворота в горах Тавра на Гераклею и Иконий. В то же время император с главными силами, присоединив к себе войска князя Сербии и франкских паломников, нанятых на острове Родос, двинулся в долину Меандра. Оказавшись между двух огней, Кылыч Арслан вынужден был разделить силы. Контостефан разгромил посланные против него войска, и тогда султан запросил у императора мира. Он предложил Мануилу возвратить захваченные города, прекратить разбойничьи набеги и предоставлять в распоряжение василевса отряды, когда они тому понадобятся. Мануил принял предложение. В Константинополь был направлен канцлер Рум-Сельджукида христианин Кристоф, чтобы подписать договор и подготовить визит Кылыч Арслана.
Война закончилась летом 1161 г., а весной следующего Кылыч Арслан прибыл в Константинополь. Он был принят торжественно и одарен богатыми подарками, но с ним обращались, как с вассальным князем.
Победа над Кылыч Арсланом на полтора десятка лет открыла для паломников Запада сухопутную дорогу в Святую Землю через Анатолию. Однако их количество увеличилось незначительно. Паломничеству мешали войны Капетингов с Плантагенетами во Франции и Штауфенов с папством в Германии и Италии.
В ноябре 1160 г., когда пастухи-турки выгнали большие массы скота, лошадей и верблюдов с лугов в предгорьях Антитавра в долину Евфрата на зимние пастбища, Рено Антиохийский предпринял на них разбойничий набег. На него, медленно возвращавшегося домой, отягощенного добычей, напал из засады наместник Алеппо Маджд ад-Дин, молочный брат Нур ад-Дина. Рено храбро сражался, но был разбит, попал в плен и отправлен в кандалах в тюрьму в Алеппо, где провел 16 лет. О нем никто не пожалел и не проявил желания выкупить из плена. В плену он встретил молодого Жослена III де Куртне, титулярного графа Эдессы, попавшего в плен несколькими месяцами ранее, также при разбойничьем набеге.
Пленение Рено снова создало проблему с наследованием власти в Антиохии. Констанция захотела вернуть власть себе, однако встретила противодействие со стороны баронов и населения княжества. Общественное мнение требовало возведения на княжеский трон ее сына от первого брака Боэмунда Заики, которому исполнилось 15 лет. Хотя признанным верховным сеньором Антиохии был император Мануил, но он был далеко и его права в глазах антиохийцев, привыкших к независимости княжества, были несколько сомнительными. В Антиохию был вызван для решения вопроса король Иерусалима как ближайший мужской родственник молодого князя. Бодуэн провозгласил Боэмунда III князем Антиохии и назначил регентом до его совершеннолетия патриарха Амори. Это решение не понравилось Констанции, и она немедленно принесла жалобу императору.
Своеволие короля и антиохийцев пришлось Мануилу не по вкусу. В конце 1159 г. умерла императрица Ирина (Берта Зульцбахская), оставив дочь Марию. Сорокаоднолетнему императору нужен был сын-наследник. В 1160 г. в Иерусалим прибыло посольство императора во главе с Иоанном Контостефаном и главным переводчиком двора итальянцем Феофилактом просить короля назвать одну из принцесс королевства в качестве новой жены Мануила. Как в Константинополе, так и в Иерусалиме были известны две кандидатки для этого, две ровесницы, две 15-летние красавицы: одна — Мария, дочь Раймунда Антиохийского и Констанции, другая Мелизанда, дочь Раймунда II Триполийского и Годиерны, двоюродная племянница и двоюродная сестра короля. Король, подумав, назвал Мелизанду Триполийскую: он не хотел слишком тесного объединения Константинополя и Антиохии. Посольство прибыло в Триполи, чтобы сообщить об этом принцессе. Все поздравляли ее, присылали подарки, со всех сторон в Триполи спешили рыцари, чтобы получить приглашение на свадьбу. Преисполненный гордости граф Раймунд III собрал огромные суммы на приданое своей сестре. Однако Константинополь молчал.
Посольство представило императору восторженное описание внешности Мелизанды, а также слухи о возможном ее рождении от внебрачной любовной связи ее матери Годиерны. Окончательное решение взять в жены принцессу Марию Антиохийскую император принял, узнав, что Бодуэн провозгласил князем Антиохии молодого Боэмунда III, и получив жалобу Констанции.