В 20-х годах XVIII века Петр I задумал изменить первоначальное расположение морского госпиталя. Для этой цели закладывалось новое здание на правом берегу Невы (в том самом месте, где сейчас находится Клинический госпиталь ВМедА им. С. М. Кирова). Здесь рядом «в одну линию» разместились сухопутный и морской госпитали. Их флигели были построены в 1733—1734 годах архитектором Доменико Трезини. Окончательную достройку госпиталей произвел М. Г. Земцов. В 1733 году на СанктПетербургский морской госпиталь была возложена новая функция. По аналогии с Московским госпиталем в нем создается госпитальная медико-хирургическая школа. В связи с этим госпиталь приобретает наименование «генерального». В 30-х годах XIX века военное министерство решительно потребовало от морского министерства перевода Морского госпиталя из здания, расположенного на территории Медико-хирургической академии. В одном из районов Санкт-Петербурга, в Коломне под Морской госпиталь были приобретены земельный участок и дом княгини Е. Е. Шаховской, расположенный «против второй Морской казармы» (красное угловое здание), то есть на левом берегу реки Фонтанки, у Калинкина моста. Стоит отметить, что в середине XIX века Коломна относилась к интеллигентно-аристократической периферии культурного центра СанктПетербурга. В 1836 году, обосновавшись у Калинкина моста, данное заведение получило наименование Калинковского морского госпиталя. Вновь отстроенный его корпус был рассчитан на 330 больных. Кроме того, еще 200 больных размещалось в доме княгини Е. Е. Шаховской. Используемое и поныне здание второй Морской казармы, где была расквартирована ластовая команда Гвардейского экипажа, было передано госпиталю в 1866 году. Здесь, во вновь устроенных палатах на 100 человек, размещались больные холерой.
Профилактическая направленность военно-морской медицины достаточно ощутимо заявила о себе, когда Петр I круто повернул фронт с юга на север, «где составилась прибалтийская коалиция против Швеции», то есть с берегов Черного и Азовского морей к Балтийскому морю. По сведениям, почерпнутым из архивных источников, вследствие «дурного устройства содержания» ратных людей в молодом, быстро растущем городе в устье Невы — Санкт-Петербурге наблюдалась высокая заболеваемость. В ее структуре преобладали такие болезни, как цинга, различные «горячки», лихорадки (в основном тифы), кожно-венерические и диарейные заболевания. Как отмечал внимательный наблюдатель русской жизни Брауншвейгский резидент Х. Ф. Вебер, «гораздо больше рекрутов гибнет еще в учебные годы от голода и холода, чем в боях от неприятеля». Это, разумеется, снижало боевые качества регулярной армии и флота и требовало в соответствии с общим уровнем медицинских представлений того времени применения адекватных лечебно-профилактических мер.
Исходя из знаковых событий политической истории, наименования Морского госпиталя неоднократно изменялись. Вот некоторые из них: Санкт-Петербургская Адмиралтейская гошпиталь (1715), Калинковский морской госпиталь (1836), Петроградский Адмиралтейский Императора Петра Великого госпиталь (1915), I ВМКГ (1991, 2014). При этом изменению не подверглись лишь цели деятельности данного учреждения.
Державный Основатель его определил предельно четко: «Здесь всякий изнеможенный служивый найдет себе помощь и упокоение, которого ему доселе не было, дай только Бог, чтобы никогда многие не имели нужды сюда быть привозимы». По замыслу Петра I, во главе госпиталя должен был быть старший лекарь, обученный лечить именно те болезни, которые «обыкновенно между солдатами и морскими людьми случаются». Первым старшим лекарем Санкт-Петербургского Адмиралтейского госпиталя был назначен Матиас Миниати (грек), принятый на русскую службы в 1707 году. В первое время он служил в войсках, а в период с 1715 по 1730 год возглавлял данное военно-лечебное учреждение. Согласно указу Петра I (1722), было «повелено иметь в госпиталях из женских монастырей по одной старице и одной послушнице», которые должны были ухаживать за больными. Первыми в Адмиралтейский госпиталь прибыли две старицы из Новгородского Сыркова монастыря — Агафья и Пелагея. В 50-х годах XIX века дело призрения (упокоения) раненых и больных, направленных на лечение в госпиталь, двигалось усилиями сестер милосердия Крестовоздвиженской общины. В своей деятельности они руководствовались «золотым правилом», сформулированным великой княгиней Еленой Павловной, основавшей совместно с великим русским хирургом академиком Н. И. Пироговым общину сестер милосердия, а именно — «иногда исцелять, часто помогать и всегда облегчать».
Героическая работа коллектива госпиталя в блокированном Ленинграде в период Великой Отечественной войны 1941—1945 годов не прекращалась ни на один день. После госпитального лечения до 86% раненых и больных были возвращены в боевой строй. За образцовое выполнение заданий командования на фронте борьбы с фашистскими захватчиками и проявленные при этом мужество и отвагу госпиталь был награжден орденом Ленина (1944).