Постоянно совершенствовалась и мотоустановка "Спитфайра". На самолетах модификации VA стояли двигатели только типа "Мерлин" 45, на VB — тйпов 45 и 46 (с улучшенными высотными характеристиками). На VC первоначально монтировались те же самые, но в начале 1942 г. командование британских ВВС обратило пристальное внимание на появление в Северной Франции нового немецкого истребителя Фокке-Вульф FW190A, по ряду показателей превосходившего "Спитфайр" на малых и средних высотах. Ответом стало внедрение новых типов двигателей с беспоплавковыми (мембранными) карбюраторами, надежно работавшими и при отрицательных перегрузках. Это были моторы т. н. "50-й серии". На "Спитфаире" VC начали устанавливать двигатели "Мерлин" 50, 55, 50А и 56 (два последних — повышенной высотности). Для малых и средних высот подготовили серию моторов с урезанной крыльчаткой нагнетателя, что сдвинуло вниз расчетную (оптимальную) высоту, на которой достигалась максимальная мощность. Это были "Мерлин" 45М, 50М и 55М.
В топливную систему добавили устройства, предотвращающие попадание в карбюратор воздушных пузырей при энергичных маневрах. Для уменьшения аэродинамического сопротивления и момента инерции относительно продольной оси самолета (последнее увеличило угловую скорость крена), "урезали" крыло по размаху с 11,23 м до 9,8 м путем замены закругленных законцовок на почти прямоугольные. Самолеты с низковысотными двигателями получили обозначение "Спитфайр" LF V. Почти все они имели укороченное крыло, хотя оно встречалось и на средневысотных истребителях, которые теперь именовались FV. Самолеты с моторами типов 46, 50А, и 56 иногда назывались HF V, хотя в официальных документах такой марки нет.
Весь этот комплекс мер привел к тому, что "Спитфайр" LF V стал набирать высоту 2000 м, затрачивая примерно на минуту меньше, а на высотах до 1500 м прибавка в максимальной скорости составила около 15 км/ч.
Примерно в это же время полотняную обтяжку элеронов заменили металлической обшивкой, которую не "отсасывало" при резких маневрах. Затем внедрили более выпуклый фонарь с устройством аварийного сброса и усовершенствованные выхлопные патрубки с очертаниями, похожими на рыбий хвост. Самолеты последних серий, выпуска 1943 г., отличались наружным зеркалом заднего обзора, заключенным в обтекатель, бронестеклом, установленным внутри ветрового козырька, который, в свою очередь, получил плоские, а не округлые боковые грани (для уменьшения искажений обзора). Спаренные (на два цилиндра) выхлопные патрубки уступили место индивидуальным.
"Пятерки" активно действовали на всех фронтах Второй мировой войны. Ими были вооружены более 100 эскадрилий королевских ВВС. В Западной Европе "Спитфайры" сопровождали на цели легкие бомбардировщики и совершали рейды над занятой немцами территорией Франции. Вторгаясь в ее воздушное пространство силами до крыла (полка), они провоцировали противника на подъем в небо истребителей ПВО, а попутно сбивали попадающиеся транспортные и связные самолеты, обстреливали объекты на земле. К этим операциям, проводившимся по планам "Рэйнджер" и "Родео", привлекли в общей сложности около 60 эскадрилий. В этот период "Спитфайры" являлись и костяком системы ПВО метрополии, защищая города Англии от потерявших свою интенсивность, но не прекращающихся налетов немцев.
В Средиземноморье "пятерки" прикрывали Мальту, а также с лета 1942 г. воевали в Египте и Ливии. В ноябре они участвовали в высадке союзных войск в Алжире и Марокко, причем в попытке уменьшить противодействие авиации французского правительства Виши британские истребители несли американские опознавательные знаки. В этой операции "Спитфайры" нередко взлетали с авианосцев.
К поддержке наступления англо-американских войск на Тунис уже привлекалось 10 английских эскадрилий "Спитфайров" и две американских группы (полка) на этих же машинах.
"Пятерки" стали также первыми "Спитфайрами", появившимися на Тихоокеанском театре. В январе 1943 г. одну эскадрилью этих машин разместили в Дарвине, на северном побережье Австралии, откуда они стали летать на перехват японских разведчиков и бомбардировщиков, наведывавшихся в этот район с баз на Новой Гвинее. В конце 1943 г. "Спитфайрами" V перевооружили три эскадрильи в Бирме.
В рядах британских ВВС на "пятерках" летали польские, чешские, голландские, бельгийские, норвежские, греческие летчики. Истребители модификации V поставлялись во все британские доминионы, США, Турцию, Португалию, Италию, Югославию, Египет и Советский Союз.