Несторию, вероятно, удалось бы скоро подавить оппозицию против себя в среде своей паствы при его решительном характере и содействии светской власти. Но догматическим противником его с 429 г. выступил Александрийский архиепископ Кирилл, и борьба сразу же приняла общецерковное значение. Полемика против мнений Нестория встречается у Кирилла уже в писанном в начале 429 г. (6 января) пасхальном послании. Затем в послании к египетским монахам (Άφίκοντο — в апреле?) он дает уже обстоятельное опровержение их, не называя, однако, по имени Нестория, собрание проповедей которого было у него под руками. Узнав о недовольстве Нестория этим посланием, Кирилл писал ему самому ("Ανδρες αιδέσιμοι) о соблазне, производимом проповедями, которые обращаются с его надписанием, и о запросе папы Целестина об этих проповедях и просил прекратить соблазн, назвав Св. Деву Богородицей. Несторий между тем еще ранее отправил Кириллу сочинение против его письма своего сторонника пресвитера Фотия и свою проповедь — о невозможности приписывать телесное рождение и страдание Божеству. На письмо Кирилла он отвечал затем лишь очень кратким и холодным приветствием. В начале 430 г. (26 января — 28 февраля) Кирилл снова писал ему (καταφλυαρουσι μέν) о прекращении соблазна и излагал учение о вочеловечении и страдании по плоти Слова, ссылаясь на изложение Символа. Несторий в ответном послании (τάς μέν καθ' ήμων ύβρεις, 15 июня) упрекал Кирилла в неправильном понимании Символа, иронически благодарил его за заботы о чужих делах и говорил, что Кирилл введен в заблуждение низверженным в Константинополе клириком манихейского образа мыслей (т. е. Филиппом Сидским). Обмен посланиями привел, таким образом, к решительному разрыву между иерархами. Дело осложнилось еще тем, что на Кирилла принесли в Константинополь жалобы некоторые считавшие себя обиженными им александрийцы, и Кирилл мог ввиду этого ожидать вызова на суд к Несторию.
Дальнейший ход спора определяется участием в деле Римского епископа, епископов восточных и императора. К папе Целестину Несторий писал дважды или трижды еще в 429 г., прося у него разъяснений, за что осуждены искавшие на Востоке защиты пелагиане (Целестий, Юлиан и другие), и сообщая о своей борьбе с арианством и аполлинарианством. Папе этот запрос не мог понравиться. Кирилл, со своей стороны, весной 430 г. отправил Целестину в переводе на латинский язык составленные им к этому времени «Пять книг против богохульств Нестория» и, излагая историю обнаружения ереси, спрашивал мнения папы, не следует ли прервать общение с Несторием и известить о том, в случае такого решения Римского престола, епископов македонских и восточных. В ответ на это послание на Римском соборе в августе 430 г. постановлено было отлучить Нестория от церковного общения, если он не принесет раскаяния в течение 10 дней со времени получения им уведомления об этом. Письмо папы об этом решении самому Несторию и константинопольскому клиру, Иоанну Антиохийскому и Ювеналию Иерусалимскому должен был сообщить Кирилл (от 11 августа). Последний, получив ответ папы, созвал (в ноябре) собор в Александрии и от имени собора вместе с папским письмом отправил Несторию послание с 12 анафематизмами против ереси, от которой тот должен был отречься (του Σωτηρος, 30 ноября). Несторий получил его 7 декабря и в проповеди 13 числа заявил, что он не боится надвигающегося теперь и на него «египетского гонения», какому некогда подвергались Мелетий и Флавиан, Нектарий и Иоанн. На анафематизмы Кирилла он ответил своими антианафематизмами.
Убежденный сам в правоте своих воззрений, Несторий нашел поддержку в восточных епископах, принадлежавших к тому же антиохийскому направлению и видевших у него разве лишь преувеличения и неточности в терминологии, но не еретическое заблуждение. Иоанн Антиохийский, получив послание Кирилла и Целестина, убеждал Нестория от имени и других восточных епископов сделать уступку относительно слова «Θεοτόκος». Но когда сделались известны анафематизмы Кирилла, даже Иоанн не находил возможным согласиться с ними (послание Фирму о трех анафематизмах). Андрею Самосатскому поручено было восточными составить опровержение против них. Особое сочинение против них, в более резком тоне, писал также Феодорит Киррский.