Решающим шагом на пути к власти для Сталина было назначение Генеральным секретарем Центрального Комитета Коммунистической партии 3 апреля 1922 года. Теперь, будучи членом Политбюро и Генеральным секретарем Центрального Комитета, он занимал два ключевых поста в партийном аппарате. В сравнении с этим народные комиссариаты, которыми он также руководил, а именно: народный комиссариат по делам национальностей и народный комиссариат рабоче-крестьянской инспекции, несмотря на свою важность, имели второстепенное значение, хоть и не следует забывать о том, что Сталин, будучи руководителем последнего, осуществлял надзор за всей администрацией государства и ее персоналом. Политбюро в то время состояло из семи членов, среди которых Ленин был признанным главой государства и партии, Троцкому подчинялись вооруженные силы, а в руках Сталина были сосредоточены организация партии и руководство ею. Таким образом, уже в начале 20-х годов он располагал столь огромной властью, что это заставило Ленина насторожиться. Согласно источникам, в связи с избранием Сталина генеральным секретарем Ленин выразил свои опасения относительно пригодности Сталина к тому, чтобы занять такой пост, следующими словами: «Этот повар еще заварит нам кашу!» Действительно, вся полнота власти, объединенной теперь в руках Сталина, в сочетании с его тщеславием, бесцеремонностью и необыкновенной работоспособностью, давала достаточно поводов для обоснованных опасений. При этом и Ленин, и Троцкий были виновны в том, что Сталин, выступавший в качестве помощника Ленина, поднялся столь высоко, что стал вторым человеком в государстве, поскольку оба не чинили его кандидатуре на пост Генерального секретаря Центрального Комитета никаких препятствий, а, напротив, даже поддерживали ее. Ход событий в значительной степени ускорился вследствие тяжелой болезни Ленина, который 26 мая 1922 года перенес первый инсульт. С сентября этого года, после того как Ленин вновь почувствовал себя лучше, у него достаточно часто имелись причины критиковать методы Сталина и его манеру держать себя. Его доверию к Сталину был нанесен сокрушительный удар жестокими акциями Орджоникидзе, который после насилия, совершенного над Грузией, действовал там по указке Сталина. Это в числе прочего нашло отражение в памятной записке, которую Ленин продиктовал своему секретарю 24 декабря 1922 года и в которой откровенно и недвусмысленно высказано сомнение в пригодности Сталина к столь высоким постам: «С тех пор как товарищ Сталин стал генеральным секретарем, он объединяет в своих руках огромную власть, и я не уверен в том, что он всегда сумеет употребить эту власть с необходимой осторожностью» 4 января 1923 года Ленин внес в свое «завещание» дополнение, в котором, указывая на «резкость» Сталина, рекомендовал во избежание раскола партии удалить его с поста генерального секретаря. Впрочем, не вполне исключена возможность того, что вышеупомянутые высказывания Ленина о Сталине — по крайней мере, частично — объясняются «грубым поведением» Сталина, имевшем место 22 декабря 1922 года по отношению к Крупской, супруге Ленина.
16 декабря Ленин перенес второй инсульт, 9 марта 1923 года третий. После этого он до самой смерти, последовавшей 21 января 1924 года, был прикован к постели. После кончины Ленина Сталину предоставилась еще большая свобода действий, его самоуверенность еще больше возросла, что постоянно давало Троцкому повод подвергать критике Сталина и деятельность генерального секретариата. Однако в большинстве случаев Сталину удавалось отразить атаки Троцкого и опровергнуть или обесценить выдвинутые против него обвинения с помощью своей феноменальной памяти и знания всех необходимых фактов и обстоятельств, опираясь на решения, принятые ранее совместно членами политбюро.
Ленин не без оснований вплоть до самой смерти опасался негативных последствий соперничества между Троцким и Сталиным. В своих высказываниях он называл их «две наиболее способных руководящих головы в Центральном Комитете», однако, по-видимому, так до конца и не составил себе ясной картины о том, кто же из них, как более «способный», больше пригоден стать его последователем. При чтении «завещания» Ленина в одном месте возникает впечатление, что он остановит свой выбор на Троцком, однако из содержания других отрывков становится ясно, насколько понятны ему были все слабости и недостатки характера Троцкого. Мнение Ленина о Сталине опосредованным образом выражено в статье, опубликованной в «Правде» от 5 мая 1923 года. В ней Ленин, не называя имени Сталина, со всей остротой и откровенностью обрушивался на народный комиссариат рабоче-крестьянской инспекции, во главе которого Сталин стоял до мая 1922 года.