В 1466 году отец Леонардо переехал на постоянное жительство во Флоренцию. Пора было подумать и о дальнейшем образовании сына и о его будущем. Три поколения Винчи были нотариусами. Эта же карьера могла ожидать и Леонардо. Но случилось иначе. Страсть ребенка к рисованию побудила его отца обратиться за советом к своему другу — крупному флорентийскому художнику Андреа дель Верроккио, мастерская которого славилась по всей Италии. Старинный биограф Леонардо — художник и искусствовед Вазари рассказывает, что Андреа пришел в такое изумление, увидев, насколько замечательны первые опыты Леонардо, что посоветовал Пьеро (отцу Леонардо) дать ему возможность посвятить себя искусству. Тогда Пьеро принял решение отдать Леонардо в мастерскую Андреа. Так определился жизненный путь Леонардо-художника.
В мастерской Верроккио Леонардо пробыл целых 10 лет. Здесь он обстоятельно и глубоко, под руководством одного из лучших мастеров тогдашней Италии, прошел весь цикл наук и художественной подготовки: скульптуру, ювелирное дело, технику рисунка, растирание и смешивание красок, подготовку стены для фресок, обработку доски и холста. Самостоятельная работа, но под руководством учителя состояла пока еще в виде отработки какой-нибудь детали на его картине. Леонардо, подобно другим, прошел все эти стадии ученика. Но было одно, что резко выделяло его из среды сотоварищей, да и всех художников его времени. Это его необычайная разносторонность, широта интересов, постоянное, неудержимое стремление идти все дальше, познавать все больше. Работая в мастерской Верроккио, он вскоре становится постоянным членом своего рода кружка ученых того времени, центром которого был выдающийся итальянский и европейский ученый — астроном, физик, естествоиспытатель и географ Паоло Тосканелли, учитель Христофора Колумба. Здесь были: крупнейший математик Паоло дель Абако, астроном и географ Карло Мармокки и другие представители точных наук. Постоянно бывая в этом кружке и очень много работая, сам Леонардо поднимался на вершины тогдашней науки. Уже в это время в нем зрела мысль — теснее связать искусство с наукой, познать глубоко научно законы перспективы, светотени, сочетания красок. Однако он не чуждался и гуманитарных наук. В списке его знакомых встречается имя Иоанна Аргиропула — крупнейшего знатока античной древности, выдающегося филолога, профессора греческого языка. Хорошо знал Леонардо и философов этого времени, хотя и не разделял их склонности к идеализму и примирению новой науки со схоластикой.
Уже в последние годы своего пребывания в мастерской Верроккио Леонардо приступил к самостоятельной работе. Им было выполнено несколько рисунков и картин, показавших в нем вполне сложившегося мастера со своим особым стилем, своей художественной манерой. Окруженный лучшими художниками тогдашней Италии — Пьетро Перуджино, Сандро Ботичелли, Доменико Гирландайо, Лоренцо ди Креди и другими, — Леонардо быстро выделяется среди них. О зрелости его мастерства можно судить по его картине «Мадонна с цветком», написанной им в 1478–1480 годах (ныне хранящейся в Эрмитаже в Ленинграде).
В 1482 году Леонардо уезжает из Флоренции в Милан. Здесь он работает до 1499 года, затем переезжает в Венецию, а отсюда на короткое время в Рим, затем бродит по маленьким городкам средней Италии, снова на короткое время возвращается во Флоренцию и снова уезжает.
Жизнь Леонардо полна странствий, полна напряженной работой, неустанным стремлением ко все более широкому и глубокому, познанию мира. «Хозяева» Леонардо — герцоги, герцогини, князья, папы — используют его гений для удовлетворения своих мелких нужд и прихотей. Постоянно отрываемый от своих крупных художественных и научных замыслов на мелкие работы — вроде изготовления ванны с холодной и горячей водой для миланской герцогини или росписи сундуков и шкафов, в которых она хранила свои платья, — Леонардо, не отчаиваясь, не падая духом, смело и открыто глядя вперед, продолжает совершенствоваться как гениальный художник и ученый.
В Милане он создает грандиозные проекты перестройки городской крепости, проект завершения знаменитого миланского собора. Изучение труда миланских оружейников (Милан славился во всей Европе изготовлением брони и клинков) дает материал для создания проектов ряда металлообрабатывающих станков, в которых, в частности, впервые появляется суппорт, вошедший в европейскую практику лишь во второй половине XVIII века.
Много и плодотворно работает Леонардо в Милане над произведениями живописи и скульптуры. Он создает приведшую всех современников в восторг конную статую миланского герцога Франческо Сфорца, для которой предварительно делает сотни зарисовок лошадей. Эта скульптура, к сожалению, не дошла до нас, так как была изготовлена из глины и не отлита в бронзе. Не считая ряда портретов, он пишет две замечательных картины, являющихся высшим достижением итальянского искусства эпохи Возрождения. Это «Мадонна в гроте» и знаменитая «Тайная вечеря» (1496–1498 годы).