Лестница жизни: десять величайших изобретений эволюции

Предполагается, что эффект ограничения калорийности связан, по крайней мере отчасти, с работой биохимических путей, управляемых геронтогенами. Здесь действует принцип переключателя: секс или долгожительство. Главная проблема с ограничением калорий состоит в том, что оно ставит этот переключатель на долгожительство, оставляя мало места для компромисса. Но с геронтогенами так получается не всегда. Некоторые мутации в геронтогенах действительно подавляют механизм полового созревания (например, первая открытая мутация в гене age-1 подавляет его на 75 %), но отнюдь не все. Как выяснилось, некоторые мутации в геронтогенах и продлевают жизнь, и сохраняют здоровье, но почти не подавляют сексуальность — слегка отсрочивают, но отнюдь не останавливают ее развитие. Другие могут останавливать половое созревание у молодых животных, но не имеют явных отрицательных последствий у более зрелых. Подробности здесь не важны, а важно то, что у нас имеется возможность изобрести способ отделить секс от долгожительства и активировать гены, ответственные за долгожительство, без губительных последствий для сексуальности.

В последние несколько лет особое внимание к себе привлекли два геронтогена, по-видимому, играющих ключевую роль в механизме действия ограничения калорийности. В этих генах закодированы белки SIRT-1 и TOR. Оба распространены исключительно широко. Они имеются, например, и у дрожжей, и у млекопитающих, и оба оказывают воздействие на продолжительность жизни, активируя целые наборы белков. Оба чувствительны к присутствию или отсутствию питательных веществ или факторов роста, в частности инсулиноподобных, но работа их запускается в противоположных ситуациях^[87]. Полагают, что TOR управляет переключением на сексуальность — путем стимуляции роста и деления клеток. Он работает путем включения ряда белков, совместная деятельность которых стимулирует синтез белков и клеточный рост, одновременно блокируя расщепление и оборот компонентов клетки. SIRT-1, в свою очередь, оказывает противоположное воздействие на многие из этих процессов, одновременно запуская “стрессовую реакцию”, которая укрепляет клетку. Как часто бывает, области действия двух генов перекрываются, но не все аспекты их работы в точности противоположны. Так или иначе, SIRT-1 и TOR служат главными “координационными центрами”, ответственными за многие из выгод ограничения калорийности.

SIRT-1 и TOR привлекли к себе особое внимание отчасти потому, что они важны, а отчасти потому, что мы уже знаем, как прицельно влиять на них фармакологическим путем. Учитывая, как высоки здесь ставки, неудивительно, что последний пункт вызвал в научной среде живейшие споры. Леонард Гуаренте из Массачусетского технологического института и бывший сотрудник его лаборатории Дэвид Синклер, теперь работающий в Гарварде, утверждают, что SIRT-1 отвечает за большинство эффектов ограничения калорийности у млекопитающих и что ген, кодирующий этот белок, можно активировать небольшими молекулами содержащегося в красном вине вещества, известного как ресвератрол. Результаты ряда получивших большой резонанс работ, первая из которых была опубликована в журнале “Нейчур” в 2003 году, показали, что ресвератрол может продлевать продолжительность жизни дрожжей, червей и плодовых мушек. Буря всеобщего интереса к ресвератролу началась в ноябре 2006 года, когда Синклер и его коллеги опубликовали в том же журнале еще одну эпохальную работу, в которой было показано, что у страдающих ожирением мышей ресвератрол на треть снижает риск смерти на втором году жизни. Сообщение об этом открытии попало на первую полосу “Нью-Йорк тайме” и вызвало настоящий шквал публикаций в популярных изданиях. Можно было ожидать, что если ресвератрол оказывает подобное действие на ожиревших мышей, таких же млекопитающих, как и мы сами, он должен оказаться чудодейственным средством и для людей. Широко известная польза красного вина лишь подливала масла в огонь, хотя содержание ресвератрола в одном бокале красного вина составляет лишь 0,3 % той дозы, которую получали мыши.

По иронии, недавно этот вывод поставили под сомнение два исследователя, в бытность свою аспирантами тоже работавшие в лаборатории Гуаренте. Брайан Кеннеди и Мэтт Кеберлайн в настоящее время — сотрудники Вашингтонского университета в Сиэтле. Они сами были в числе первых, кто изучал ген, кодирующий белок SIRT-1, и их обеспокоил целый ряд обнаружившихся исключений из предварительно установленных закономерностей.