В «Российской родословной книге» род Лопухиных признан происходящим от Редегиных, якобы потомков убитого князем Мстиславом Владимировичем в 1022 году касожского князя Редеги. Его будто бы второй сын Роман, окрещенный Мстиславом, получил в жены княжну Мстиславну и стал родоначальником дворянских фамилий Глебовых, Лаптевых и Лопухиных. Но потомство Романа после 1022 года не прослеживается; указывается, и то только предположительно, его праправнук в пятом колене Михаил Юрьевич Сорокоум. Праправнук Сорокоумауже более реален: это Варфоломей Глебов-Лапоть. Его сын Василий, прозванный Лапуха, и стал родоначальником фамилии Лопухиных.
«История родов российского дворянства» отвергает происхождение Лопухиных от легендарного Редеги, но считает фамилию уже существовавшей в XV веке.
Представители этой семьи в первых шести коленах не отличались, правда, особенными заслугами до того счастливого случая, когда царица Наталья Кирилловна за личную к ней приверженность не остановила выбор невесты сыну на дочери мелкопоместного дворянина Иллариона Абрамовича Лопухина. А пять братьев Лопухиных составляли большую спаянную силу, которой так не хватало вдовствующей царице. Ведь в ее партию входили в основном родственники Нарышкины, не считавшиеся «дельными» людьми, Апраксины, возвысившиеся через царицу Марфу, и умный, достаточно образованный, говоривший по-латыни, но вечно пьяный князь Борис Голицын, ловко ведущий кампанию против царевны Софьи. О двух других временщиках: брате царицы Льве Кирилловиче и свойственнике обоих царей по бабушке Тихоне Стрешневе — князь Куракин говорил, что первый был человек очень недалекий и пьяный, взбалмошный, но не злой, а второй неглупый, но лукавый и недобрый, «интригант дворовый».
Отец царской невесты был переименован из Иллариона в Федора по имени святыни Романовых, Федоровской иконы, и получил боярство вместе с четырьмя своими родными братьями.
Невеста родилась 30 июня 1670 года в селе Серебрено Мещовского уезда в родовой вотчине бояр Лопухиных. Ее матерью была Устинья Богдановна Ртищева, которая останется с дочерью до самой своей смерти.
Ртищевы не относились к знатным фамилиям и вели свой род от Ослана-Челеби-Мурзы, выехавшего в 1389 году из Орды на службу к московскому князю Дмитрию Ивановичу Донскому. Сын Ослана, Лев Прокопьевич по прозвищу Большой Рот — «Ртище», — и стал главой семьи. Один из выдающихся представителей фамилии, Федор Михайлович Ртищев-старший, сторонился двора, все свое время посвящая наукам и Церкви. Один из первых русских благотворителей, он привечал сирых и убогих, раздавал богатую милостыню. Царь Алексей Михайлович заметил его, приблизил, сделал постельничим. Но юноша не стремился делать карьеру. Он был привержен науке, церковной святости. Из своего скита он создал Спасо-Преображенский монастырь, в котором основал так называемую «Ртищевскую школу». Ее ученики переводили с греческого на славянский язык Библию, Моисеево Пятикнижие и другие богословские труды. Целью Федора Ртищева было «научение словено-российского народа детей греческой, латинской и славянской грамматике, философии и риторике — науке о том, как говорить хорошо, правильно и красиво».
Но насколько забота о собственных интересах и расчетливость отца Федора, Михаила Ртищева, спокойно воспринимались придворным окружением, настолько бескорыстие и безразличие к чинам его сына вызывали бурю негодования при дворе. Его обвиняли в «нарушении православной веры», и неизвестно, как повернулось бы дело, если бы Б. И. Морозов не отвел от Ртищева эти обвинения и оправдал перед царем. Однако против Ртищева выступил Никон, возмущенный его советом не вмешиваться в светские дела. Вопрос вставал даже о физическом уничтожении Ртищева. Но пронесло и на этот раз. Пал Никон, а Ртищев добился перевода своей школы в Москву, в Заиконоспасский монастырь — впоследствии, в 1685 году, она станет ядром Славяно-Греко-Латинской академии. Сам Федор Михайлович до этого не дожил: он умер в 1673 году, сорока восьми лет от роду.
Конечно, тот факт, что родственником Евдокии был выдающийся человек, не доказывает, что и она была женщиной незаурядной. Но то, что эти сведения замалчиваются, наводит на определенные размышления.
Тем более что не принято говорить и о том, что внучатым племянником Евдокии, внуком ее брата Абрама, был модный в свое время поэт Авраам Лопухин, которого ценил и приглашал к сотрудничеству Карамзин.
О детстве, юности и воспитании девушки никаких документальных упоминаний не осталось. Известно, что ее крестили Прасковьей и она была старшей из четырех сестер. При избрании Лопухиной царской невестой она получила новое имя — Евдокия — либо в силу его большей «царственности», либо во избежание путаницы с царицей Прасковьей Салтыковой, женой царя Ивана. Может быть также, что царица Наталья настояла на этом имени в честь своей единственной сестры, которая звалась Евдокией.