Приготовление смальт хранилось в строгой тайне итальянскими мозаичистами. Ломоносова-химика привлекала к себе задача раскрыть этот секрет и самостоятельно разработать рецептуру для получения смальт. Он горячо принимается за опыты. В протоколах Академической конференции все чаще отмечается отсутствие Ломоносова, «очень занятого в лаборатории».
В течение двух лет, «оградясь философскою терпеливостью», шаг за шагом шел Ломоносов к своей цели. Пробы стеклянных масс следуют одна за другой. Ломоносов ведет подробный журнал, в котором тщательно записывает по-латыни название и точный вес взятых материалов, способ плавки и полученные результаты. Его план экспериментальных работ строго продуман; он ставит опыты последовательными сериями, постепенно усложняет состав смальты, доведя число компонентов до шести, вводит их в различных весовых соотношениях и в различных сочетаниях. Изучает влияние температуры плавки, степень прозрачности получаемых стекол, их цвет в отраженном и проходящем свете — словом, научно разрабатывает и обосновывает весь процесс. Ломоносов увлечен своей работой и не щадит себя. В августе 1750 года он отправляет И. И. Шувалову на дачу стихотворное послание, в котором воспевает «прекрасны летни дни», которые, «сияя на исходе, богатство с красотою обильно сыплют в мир», «созрелые плоды древа отягощают и кажут солнечный румянец свой лучам». И о себе он пишет:
Стихи эти верно характеризуют обстановку, в которой работал Ломоносов. В маленькой и тесной лаборатории ему негде было повернуться. От растираемых в мелкий порошок масс для приготовления стекольных смесей в воздухе висела серой пеленой минеральная пыль. Закопченные низкие своды лаборатории озарялись отблесками огней нескольких печей. Печи были разных типов, но все нещадно чадили и дымили. Ломоносов проводил здесь целые дни, совершенно не щадя своего здоровья.
Он беспокоился лишь о том, чтобы не пострадали полученные им мозаичные составы, которые, по его словам, в лаборатории, «для дыму и всегдашней пыли, делать и держать нельзя».
В довершение всего ему на каждом шагу мешает канцелярия. «За безделицею принужден я много раз в Канцелярию бегать и подьячим кланяться, чего я, право, весьма стыжусь, а особливо имея таких, как вы, патронов», — жалуется он И. И. Шувалову в письме от 15 августа 1751 года.
Но Ломоносова нельзя было остановить никакими трудностями, и, проделав около четырех тысяч опытов, он, наконец, добивается своего. Он открывает способ получать смальты любого цвета, глубоких и сочных тонов, разнообразнейших оттенков: «превосходное зеленое травяного цвета, весьма похожее на настоящий изумруд», «зеленое, приближающееся по цвету к аквамарину», «цвета печени», «карнеоловое», «очень похожее на превосходную бирюзу, но полупрозрачное», «превосходного мясного цвета», «цвета черной печени» и т. д. Сверкающие, как самоцветы, смальты Ломоносова были ярче и богаче по своим красочным возможностям итальянских. После этого Ломоносову предстояло разработать методы отливки и шлифовки палочек из смальты, из которых составлялись картины. Пришлось ему отыскать лучший рецепт мастики, которой эти палочки скреплялись на медном подносе, и, наконец, стать самому художником, так как мастеров-мозаичистов у нас не было.
Вне связи с вековыми традициями мозаичного искусства Ломоносов совершенно самостоятельно добился исключительных результатов. По немногим образцам он не только постиг мозаичную технику, но и осознал художественный смысл мозаики — ее суровую и выразительную простоту, ее красочные возможности, декоративное значение и эпическую монументальность. Летом 1752 года Ломоносов заканчивает первую художественную работу — мозаичный образ Богоматери по картине итальянского живописца Солимены. 4 сентября того же года он подносит его Елизавете Петровне. Образ был принят ею с «оказанием удовольствия». В особом рапорте, представленном по сему случаю Академической канцеляции, Ломоносов сообщал, что для выполнения этой небольшой мозаичной картины (размер ее — 2 фута на 19 дюймов) «всех составных кусков поставлено больше 4000, все ево руками, а для изобретения составов делано 2184 опыта в стеклянной печи».
Ломоносов не только сам отлично справляется с этой работой, но и набирает себе учеников, которых обучает мозаичному делу. 24 сентября 1752 года Академическая канцелярия разрешила Ломоносову самому выбрать двух лучших и наиболее способных учеников из Рисовальной палаты, состоявшей при Академии. К Ломоносову был определен необычайно даровитый юноша, сын матроса, Матвей Васильев, которому едва исполнилось тогда шестнадцать лет, и сын мастерового придворной конторы Ефим Мельников, который был еще моложе.