Месяц август в то лето выдался необычайно жарким: «стояла небывалая засуха», так что дерево и кровельная солома домов, скучившихся на узких улочках, были уже «сильно опалены солнцем». Иными словами, семена пожара упали на благодатную почву, и вдобавок ему помог сильный юго-восточный ветер; пламя стало распространяться от Пудинг-лейн в сторону Фиш-стрит и Лондонского моста, а затем двинулось по Темз-стрит и достигло Олд-Суон-лейн, Сент-Лоренс-лейн и Даугейта. Все, кто мог, отчалили от берега на лодках, яликах и лихтерах, погрузив на них домашний скарб. Пипс также выбрался на воду, где, повернувшись лицом к ветру, он «едва не сгорел под градом огненных капель». Он обратил внимание на то, что чуть ли не в каждой лодке было по верджинелу (разновидность клавесина). Еще он заметил, что «несчастные голуби никак не желали покидать свои дома и порхали над окнами и балконами, покуда не обжигали себе крылья и не падали».
Тем временем пожар совсем вышел из-под контроля и неуклонно двигался на север и запад; Пипс вскоре покинул опасную реку и нашел убежище в трактире на другом берегу, откуда «видел, как пожар растет… по углам и над колокольнями, меж церквами и домами, и взбирается вверх к центру города, доколе хватал глаз, разливаясь ужасающим багровым пламенем, отнюдь не похожим на пламя обычного костра». Именно тогда он наблюдал «огненную арку, или дугу», размахом примерно с милю (о подобном явлении говорит Поуп-Хеннесси в своем рассказе о бомбежках 1940 года).
В ту ночь пожар распространился от Чипсайда вниз к Темзе, по Корнхиллу, Тауэр-стрит, Фенчерч-стрит, Грейсчерч-стрит и до Бейнардс-касл. Он так далеко продвинулся по Чипсайду, что достиг собора Св. Павла, который по несчастливому стечению обстоятельств был окружен деревянными лесами. Джон Эвелин, не покинувший городских улиц даже в этот поздний час, пишет, что «гул, треск и рев свирепого пламени, крики женщин и детей, всеобщая суматоха, падающие башни, дома и церкви — все это напоминало какую-то ужасную бурю, и в воздухе был такой невыносимый жар, что скоро там вовсе нельзя стало находиться».
Бедствие захватило жителей врасплох: они не делали попыток бороться с огнем и просто бежали. Оставшиеся — самые «низкие» люди — крали все, что могли, из горящих зданий. Те, кто не добрался до воды, спасались от удушливого дыма и ливня «огненных капель» в окрестных полях Излингтона, Финсбери и Хайгейта — там они стояли, смотрели на зарево и плакали.
На следующий день, в понедельник, пожар прокатился по Ладгейту на Флит-стрит и спалил Олд-Бейли; Ньюгейт и Биллингсгейт также были уничтожены, а расплавленный свинец с крыши собора Св. Павла тек по улицам, «раскаленный докрасна, так что ни человек, ни лошадь не могли на него ступить». К этому времени дымовое облако разрослось до пятидесяти миль, и люди, покидающие город, часами шли под его сенью.
Этой ночью соединились несколько пожаров. Один пришел по Корнхиллу, другой — по Треднидл-стрит; объединившись, они встретились еще с двумя пожарами, пришедшими с Уолбрука и из Баклерсбери. Джон Эвелин сообщает, что «все четыре слились в одно громадное пламя на углу Чипсайда с таким ослепляющим светом и невыносимым жаром и грохотом от падения стольких домов разом, что сие зрелище потрясало душу». Было так, словно некий дух огня поднял голову в самом центре города.
Ко вторнику ветер спал, и пожар остановился в конце Феттер-лейн в Холборне. В судебных отчетах о тяжбе с участием трактира «Митра» на другом конце этой улицы спорная граница определяется «деревом, у которого прекратился пожар Лондона». Огонь еще бушевал на севере, в районе Крипплгейта, и на востоке у Тауэра, но властям под руководством Карла II, который всегда проявлял большой интерес к вопросам пожаротушения, удалось усмирить стихию: дома на пути огня были взорваны с помощью пороховых зарядов.