Усе подальше життя Булгакова пов’язане з Москвою, куди він приїздить 28 вересня 1921 року, відразу після того, як приїхала туди його дружина. Кошти на прожиття йому доводилося заробляти головним чином репортерською діяльністю, співробітництвом із газетами “Накануне”, “Гудок” та іншими виданнями. Московський період життя Булгакова супроводжувався кількома тяжкими кризами. Порівняно спокійні часи роботи над романом “Біла гвардія”, п’єсами “Дні Турбіних”, “Зойчина квартира” та іншими творами були затьмарені вже досить відчутним тиском на творчу інтелігенцію з боку влади. У лютому 1926 року Булгаков узяв участь у літературному диспуті, що проходив у Колонному залі Будинку Спілок. Згідно з донесенням невідомого Інформатора, він виступив з вимогою припинити фабрикацію “червоних Толстих” і стверджував; “Годі вже більшовикам дивитися на літературу з вузькоутилітарної точки зору, необхідно, нарешті, дати місце у своїх журналах справжньому “живому слову” і “живому письменнику”. Треба дати можливість письменникам писати просто про “людину”, а не про політику”.
Наприкінці 20-х років ставлення ревнителів “нової культури” до особи Булгакова стало відверто ворожим. Не друкувалися його твори, не ставилися п’єси. “Дні Турбіних” було знято з репертуару, “Біг” розгромлений ще до появи на сцені. На початку лютого 1929 року Сталін у листі до драматурга В. Н. Білль-Білоцерківського піддав різкій критиці п’єсу “Біг”, виступив проти її постановки і негативно висловився про вплив на публіку “Днів Турбіних”. Життя письменника набуло трагічного характеру після його листа-заяви до Й. В. Сталіна, М. І. Калініна та інших високих партійних діячів з проханням дозволити виїзд з СРСР, оскільки на батьківщині немає змоги здобути кошти на існування. Однак секретар ЦК А. П. Смирнов пропонує Політбюро Булгакова за кордон не випускати, а перейти до “лінії на залучення його до виправлення”. Світлою подією у долі письменника стало знайомство з О. С. Шиловською, його майбутньою третьою дружиною. Деякий час Булгаков був одружений з Л. Є. Білозерською. Пережити період повної заборони на постановку вже створених п’єс драматургові допомогла робота над новим твором - “Кабалою святош”. Звернувшись до життя Мольєра, він вивів універсальну формулу стосунків Генія і Володаря. Невдовзі і цю п’єсу Булгакова було заборонено. У розпачі він спалює свій рукопис роману про диявола, що писався паралельно з “Кабалою святош”, і надсилає листа Уряду СРСР з проханням визначити його долю: або ж дати право емігрувати, або надати змогу працювати режисером-асистентом у МХАТі. 18 квітня 1930 року, на другий день після похорону Маяковського, Булгакову на квартиру зателефонував сам Сталін і дозволив йому повернутися до улюбленої театральної роботи у МХАТі.
Наступне десятиліття Булгаков веде боротьбу за право на творче існування. Створені ним у ці роки п’єси - “Адам і Єва” (1931), “Блаженство” (1934), “Іван Васильович” (1935), “Олександр Пушкін” (1936), “Батум” (1939) - так і не були поставлені. У 1936 році, після шестирічної боротьби автора за право на життя п’єси “Кабала святош” (“Мольєр”) її нарешті побачили глядачі. Однак відбулося тільки сім вистав цього спектаклю, бо і його зняли після появи редакційної статті в “Правде” “Зовнішній лиск і фальшивий зміст”. Сценічна доля “Кабали святош” стала причиною розриву Булгакова з театром, якому він віддав чимало творчих сил і впродовж десятиліть був пов’язаний творчими зв’язками з багатьма його представниками. Розрив із МХАТом став поштовхом до створення роману про театр, що був пізніше названий “Нотатки покійника” (“Театральний роман”). У цьому, багато в чому біографічному, романі відтворена ситуація, коли художник опиняється на межі творчої загибелі і вчиняє самогубство. Основними мотивами “Театральний роман” відгукується на відступництво мхатівців при постановці п’єси про Мольєра від правди творчості.
Остаточно розлучившись із Художнім театром, Булгаков на пропозицію диригента С. Самосуда влаштовується на роботу у Великий театр лібретистом-консультантом.
Останні роки життя письменника були віддані його роботі над романом “Майстер І Марґарита”, яку доводилося суміщати з нервовою і виснажливою діяльністю постановника оперних спектаклів. Здоров’я Булгакова постійно погіршувалося, і восени 1939 року О. С. Булгакова була змушена взяти офіційну довіреність на ведення чоловікових справ, бо він повністю втратив зір. Востаннє Булгаков диктував дружині поправки до тексту “Майстра і Марґарити” 13 лютого 1940 року. А 10 березня його не стало. Як свідчать щоденникові записи О. С. Булгакової, серед прощальних слів Михайла Опанасовича були такі: “Я хотів служити народові...”. Урна з прахом Булгакова похована на Новодівочому кладовищі в Москві.