В Европе же дела ордена шли не столь блестяще. В 1405 г. его окончательно выдворили с Пелопоннеса, а предложение госпитальеров византийскому императору, сделанное ими в 1408 г., заключить союз сроком на тридцать лет для совместных действий против турок отклика у того не встретило. Братья все больше внимания уделяют укреплению «своего» острова и окружающих его островков, захваченных ими ранее. Повсюду они возводят крепости и форты, обносят защитными стенами деревни, развивают торговлю и сельское хозяйство с тем, чтобы сделать Родос менее уязвимым в случае длительной осады. Порты и гавани государства рыцарей принимают торговые суда под флагами всех морских держав региона; вместе с тем здесь же находят убежище и средиземноморские корсары, активность которых с начала XV в. все время возрастала.
На протяжении тридцати с небольшим лет начала века орден никаких крупных шагов на международной арене не предпринимал, однако самый факт его пребывания на Родосе, в непосредственной близости от вновь объединившейся Османской империи, а также египетского султаната, не давал покоя правителям этих государств. В 1422 г. великий магистр Антон Флувьян (1421—1437) в решительной форме пресек попытки втянуть орден в очередной конфликт в Морее, видимо осознав бесплодность стремления рыцарей проникнуть на полуостров. Однако уже через два года рыцари-иоанниты вынуждены были принять участие в борьбе Кипрского королевства, с которым их связывали традиционные политические и материальные интересы, против планов египетского султана Барсбея захватить остров.
Трижды — в 1424, 1425 и 1426 гг. — султанский флот предпринимал атаки на Кипр, пока наконец 7 июля 1426 г. в результате упорного сражения с войском короля Януса ему не удалось оккупировать и разорить остров, а самого Януса захватить в плен. Особо жестоко пострадало командорство иоаннитов Колосси, полностью разграбленное мамлюками. Видимо, таким образом Барсбей стремился «наказать» госпитальеров за помощь Кипру и преподнести им наглядный урок. Короля в конце концов выкупили за 120 тыс. скудо, значительную часть которых внесли родосские рыцари, но Кипрское королевство к тому времени превратилось в данника султана и уже не смогло оправиться от нанесенного ему удара. Таким образом, госпитальеры потеряли еще одного союзника.
Иоанниты прекрасно понимали, что следующей жертвой агрессивной политики египетских султанов может стать уже Родос — маленький, но довольно прочный бастион европейских держав в Восточном Средиземноморье. Несмотря на то что в 1428 г. Флувьяну удалось продлить мирный договор с Египтом, последний все же не оставлял планов покончить с «разбойничьим гнездом». В 1440 г. султан Якмак аз-Захир снарядил флотилию из восемнадцати галер, перед которой была поставлена задача овладеть Родосом и заставить рыцарей покинуть его. Неожиданно мамлюки натолкнулись на столь упорное сопротивление, что им пришлось в конце концов уплыть восвояси. Перед этим в отместку за неудачу они опустошили командорство ордена на о. Кос.
Обстановка, однако, оставалась неспокойной. В 1442 и 1443 гг. великий магистр Жан де Ласти (1437—1454) делает попытки договориться с аз-Захиром, однако в ответ в августе 1444 г. под стенами родосской крепости вновь появляются египетские боевые корабли. Сорок дней продолжалась осада острова, но и на сей раз рыцари отстояли свой дом, потеряв лишь крошечный островок Кастеллориццо неподалеку от анатолийского побережья.
Крах обоих предприятий заставил Египет пойти на переговоры, и в 1445 г. орден подписал тяжело выстраданный мирный договор с султанатом, определивший их взаимоотношения до конца XV столетия. Родосские рыцари уже не объявляли во всеуслышание о своих намерениях возглавить новый крестовый поход против ислама; свою миссию в семье европейских народов они видели теперь в том, чтобы спасти хотя бы небольшие «христианские» владения от претензий честолюбивых восточных соседей.
Весь 1449 г. проходит под знаком ожидаемого нападения то мамлюков, то османов. Денно и нощно несут рыцари службу, сменяя друг друга на стенах крепостей и фортов на близлежащих островах. Всегда наготове держат они факелы, чтобы в случае опасности разжечь костры, предупреждающие о приближении вражеских кораблей — «как турок, так и мавров, или любой другой нации, христианской или языческой, являющейся врагом нашего ордена». Чтобы убедить турецкого султана Мурада II в отсутствии враждебности к туркам, в июле 1450 г. де Ласти издает специальный указ, запрещающий любые недружелюбные акции против Османской империи, и торжественно зачитывает его в присутствии турецкого посла. Документ гласит, что орден подтверждает отношения «доброго, честного и верного мира» с «Моратбеем Великим Турком» и запрещает жителям Родоса «под страхом смерти и лишения имущества» покупать товары или рабов, захваченных третьими странами на турецких судах.