Как и во всей Италии, ситуация во Флоренции была крайне нестабильной. Начать с того, что номинально городом правила олигархия, отражающая интересы старых семей, но уже в непродолжительном времени ей пришлось столкнуться с сопротивлением республиканских сил. В такой обстановке ожили идеи Савонаролы, автора которых уже тридцать лет как не было на земле. Охваченные религиозным пылом, люди потянулись к церкви, королем Флоренции был провозглашен сам Иисус Христос, предпринимались шаги к восстановлению Града Божьего, на сей раз самозванно поименованного «Республикой Христа». Были приняты законы, направленные против азартных игр, маскарадов и иных зрелищ, а также нескромного или слишком экстравагантного одеяния; тем временем состоятельные люди прятали свои книги, картины и иные ценности. Как и прежде, цель состояла в том, чтобы стереть прошлое, ассоциирующееся с именем Медичи; граждан вновь охватила социальная зависть в сочетании с оправданным недовольством, которое, впрочем, никогда не уходило слишком глубоко под поверхность. Иное дело, что крайности времен Савонаролы остались позади, чему в немалой степени способствовала деятельность Франческо Кардуччи, убежденного демократа и человека твердых принципов, избранного на пост гонфалоньера. В то время как многие предавались молитвам, он делал практические шаги, меняя режим Медичи на систему правления, выдержанную в более республиканском духе.
Летом 1528 года Климент VII решил, что угроза миновала и можно вернуться в свой папский дворец в Риме. Предметом главных его забот была теперь Флоренция, ибо он понимал, что без этого города Медичи остаются бездомными и бессильными; что же до сохраняющегося еще влияния, то и оно рассеется с концом его понтификата. Понимал Климент VII и то, что без сильного союзника Флоренцию не вернешь. Быстро стало ясно, что на французов полагаться нельзя — в 1529 году, воспользовавшись очередной подвернувшейся возможностью, они вновь вошли в Италию и, сметая все на своем пути, двинулись к Неаполю. Здесь их настигла эпидемия чумы, а помимо того, отстали обозы, стало чувствительно не хватать продовольствия, и пришлось отступить.
В этой ситуации Климент VII решил прощупать императора Карла V. Тот решил, что союз с папой сейчас в его интересах, и в 1529 году они подписали Барселонский договор, по которому, в частности, Климент VII обязывался короновать в Болонье Карла V императором Священной Римской империи. Этот старинный ритуал восходит еще ко временам первого императора, Карла Великого, который был коронован папой в 800 году; церемония строго соблюдалась до тех пор, пока венецианцы не перекрыли путь в Италию предшественнику Карла V Максимилиану I из-за территориальных претензий последнего. Карлу V не терпелось возродить традицию, и взамен он посулил Клименту VII поспособствовать восстановлению власти Медичи во Флоренции.
Тем не менее угроза от Франциска I исходила по-прежнему; он вынашивал планы мести с тех самых пор, как ему удалось освободиться из унизительного плена, которому подверг его Карл V. Правда, действовать ему приходилось деликатно. Сыновья французского короля все еще оставались заложниками Карла V, и это исключало возможность прямого вторжения в Испанию. Наступление на Неаполь кончилось провалом, точно так же не удалась и попытка прямого вызова Карлу V схватиться с ним, Франциском, в открытом бою; этот вызов был с презрением отклонен: в таких поединках сходятся рыцари, быть может, принцы, но никак не короли и императоры. В конце концов, остался только один выход, и в августе того же 1529 года между Францией и Священной Римской империей был подписан Камбрийский мирный договор, по которому Франциску I гарантировалось возвращение сыновей за выкуп, эквивалентный одному миллиону флоринов.
Тем временем Карл V распорядился, чтобы принц Оранский, командующий силами Священной Римской империи в Италии, оказал содействие папе. Стало быть, для восстановления власти Медичи во Флоренции Клименту VII придется подвергнуться очередному унижению: поддерживать его будет тот самый человек, который два года назад заточил его в замке Сан-Анджело. Так или иначе, сорокатысячная армия принца Оранского, состоявшая в основном из испанцев, вошла в Тоскану и, разоряя города и веси Флорентийской республики, двинулась на север. 24 октября она стала лагерем в непосредственной близости от Флоренции.
Город давно готовился к такому исходу. Когда кардинал Пассерини и двое мальчиков Медичи бежали из Флоренции, Микеланджело расписывал капеллу Медичи в церкви Сан-Лоренцо, и власти сразу же назначили его на пост, который некогда занимал Макиавелли, — инспектора городских стен. Пути искусства и науки уже расходились, но художники все еще воспринимались как механики; подобно Леонардо на службе у Чезаре Борджиа, Микеланджело стал военным инженером на службе у Флоренции.