По заказу герцога Миланского с 1495 по 1498 год Леонардо работал над фреской «Тайная вечеря» в трапезной миланского монастыря Санта-Мария делле Грацие. Это была самая грандиозная его работа в Милане, она сохранилась просто чудом, но была очень сильно повреждена. Леонардо не использовал технику истинной фрески по влажной штукатурке, он писал яичной темперой по сухому. Поэтому живопись начала быстро портиться и из-за влажного воздуха зимой покрывалась плесенью. Впоследствии, в середине XVII века, в нижней части стены был прорублен дверной проем из кухни в трапезную, при этом часть росписи была утрачена. Через много лет его заложили кирпичами, но следы до сих пор видны. В XVIII веке один посредственный реставратор зарисовал утраченные места фрески и переписал большую часть сцены масляными красками. А потом покрыл ее лаком, что повредило произведению в еще большей степени. Затем другой реставратор переписал несколько голов апостолов, таким образом испортил ее еще больше. В конце XVIII века солдаты Наполеона занимались вандализмом: выцарапывали глаза апостолам и закидывали произведение камнями. Потом было наводнение, и роспись покрылась плесенью и подтеками. После многих других повреждений и неумелых реставраций к концу XX века уже мало что осталось от работы самого Леонардо. Последняя реставрация «Тайной вечери» длилась 21 год, с 1978 по 1999. Тогда приехали специалисты со всего мира, они занимались тщательным очищением поверхности фрески. Бригада реставраторов с помощью деликатных растворителей удалила многочисленные слои грязи, краски и масел. Слишком поврежденные или неузнаваемые области были тонированы светлыми акварельными красками. С 28 мая 1999 года «Тайная вечеря» снова открыта для осмотра, дату и время входа нужно обязательно бронировать в интернете или по телефону. Внутрь пропускают группы не более 25 человек, находиться можно 15 минут, близко к стене подходить не разрешается.
Лодовико Сфорца решил женить племянника Джан Галеаццо на Изабелле Арагонской, внучке неаполитанского короля Фердинанда I. Его целью было укрепить дружеские связи с Неаполем. Свадьба состоялась в 1489 году, и ее организацией занимался сам Леонардо да Винчи. Его спектакль в честь бракосочетания «Райский праздник» произвел фурор и прославился на всю Италию. Леонардо организовал для представления сооружение «райской машины», отсюда и название праздника. Это был сложный сценический механизм для движения планет и созвездий. Были представлены двенадцать знаков зодиака в расписном стекле с подсветкой свечами. Девушки, которые изображали планеты, сидели на вращающемся колесе и распевали под музыку прекрасные песни. Внизу, под колесом, танцевали три грации, как на картине «Весна» Боттичелли. Вдруг появляется густой дым из искусственной пещеры, а когда он рассеивается – выезжает Аполлон на золотой колеснице под аплодисменты зрителей, крики восторга и шепот присутствующих: «Волшебник. Он просто волшебник!» Идея Леонардо и герцога заключалась в том, чтобы поместить человека в центр мироздания согласно духу гуманизма, вокруг которого вращался мир. Сам 48-летний Лодовико женился на следующий год на 15-летней Беатриче д’Эсте, которая родила ему двоих детей, но скончалась в возрасте 21 года во время третьих родов. Джан Галеаццо Сфорца неожиданно умирает в 1494 году, скорее всего от отравления.
В это время во Флоренции Савонарола разошелся вовсю. Два его предсказания сбылись: «тиран» и папа умерли, и он возомнил себя действительно пророком. Если бы он знал, что готовит ему Александр VI, он бы пожалел о смерти Иннокентия VIII. Следующим его предсказанием была смерть короля Фердинанда I, которая произошла в 1494 году. Опять пророчество сбылось, и это существенно повысило его репутацию в глазах верующих. Тогда он начал смело и громогласно громить священников, проповедников, отцов и матерей, князей, граждан и купцов, крестьян и солдат, укоряя их в отступлении от правил истинной христианской жизни. Теперь он предсказывал пришествие спасителя с севера, а именно «самого христианского короля» Карла VIII.