Когда умер отец, Никите Акинфиевичу был 21 год. Все заводы Акинфий Никитич завещал Никите, среднему сыну, обделив других сыновей, Прокофия и Григория. Однако Прокофий сумел отсудить себе заводы Невьянского горного округа (их было пять: Невьянский, Быньговский, Шуралинский, Верхнетагильский и Старошайтанский), а также пристани Сулём и Усть-Утка. Акинфий Демидов завещал не продавать заводы никому, кроме членов семьи Демидовых, но Прокофий, ничтоже сумняшеся, в 1768 году за 800 тысяч рублей продаёт их Савве Яковлеву.
Прокофий Акинфиевич Демидов (1710–1786) наиболее известен своим публичным садом в Москве. Здесь (согласно легенде) вдоль аллей стояли античные скульптуры, которые при ближайшем рассмотрении оказывались голыми русскими мужиками, выкрашенными мелом. Такой сад заслуженно получил в народе название Нескучного.
Никита Акинфиевич продолжил дело отца. Его интересы коснулись и Западного Урала, где он основал Тисовский (1763 год), Елизавето-Нердвинский (1783 год) и Молёбский (1787 год) заводы, но в основном сместились на Южный Урал, где среди прочих он основал знаменитые заводы Касли (1747 год) и Кыштым (1757 год). Центр демидовской «империи» теперь переехал в Кыштым. Никита Акинфиевич был последним Демидовым, который лично управлял заводами. Как он управлял — показало пугачёвское восстание, пришедшееся на время его «царствования». При Никите Акинфиевиче начался и необратимый спад демидовского хозяйничания на Чусовой. Умер Никита Акинфиевич в 1789 году.
Никита Акинфиевич имел единственного сына Николая Никитовича (1773–1828); у Николая Никитовича были сыновья Павел (1798–1840) и Анатолий (1812–1870) — князь Сан-Донато. Все они бывали на Урале редко, наездами, делами горных заводов не занимались и в конце концов стали Уралу чужды вообще. Представители других ветвей рода по отношению к Уралу ничем не отличались от ветви Акинфия — Никиты— Николая.
XVIII век на Урале можно назвать веком Демидовых. Историк В. Сутырин в очерке «Железная столица России» (2004) говорит: «
Демидовы не были самыми богатыми людьми Урала — самыми богатыми были Строгановы. Демидовы не были и основателями горнозаводского дела на Урале: в 1725 году, когда Умерли Пётр I и Никита Демидов, на Урале работал 21 завод, но из них Демидовым принадлежало только 6. В плане заводоустроительского дела они были хоть и очень масштабными, но, в общем, рядовыми заводчиками. Они не стали «устроителями родной земли», а полностью отстранились от горной политики и наглухо заперлись в своих крепостях-заводах. Они игнорировали Горный устав; для них пустым звуком были постановления Обер-бергаматов в Кунгуре и Екатеринбурге; по их поклёпу Пётр I в 1722 году снял с должности «за казнокрадство» В. Н. Татищева. (В 1724 году Татищева оправдали, а на Демидовых наложили штраф в 30 тысяч рублей, но Демидовы выплатили только 6 тысяч.) Немало мелких заводчиков стали жертвами их алчности: например, Фёдор Молодой, хозяин Мазуевского завода на Сылве, или Тимофей Шавкунов, хозяин Уинского завода на Ирени.
Хотя П. П. Бажов высоко оценивал роль Демидовых в колонизации южноуральских земель, пожалуй, он был не прав: эти земли были присоединены к России ещё в 1557 году и ко времени Демидовых в колонизации уже не нуждались.