Микрокосм. E. coli и новая наука о жизни

Заслофф предположил, что лягушки выделяют какой- то антибиотик. Он несколько месяцев возился с лягушачьими шкурками, размалывал их и так, и этак, прежде чем сумел выделить необычное вещество, уничтожающее бактерии. Вещество оказалось короткой цепочкой аминокислот — так называемым пептидом. Вместе с другими исследователями Заслофф обнаружил, что работает это вещество на фундаментально иных принципах, чем все известные на тот момент антибиотики. Его молекула обладает отрицательным зарядом, что позволяет ей притягиваться к положительно заряженной мембране бактерии, но не к клеткам эукариот, в том числе человеческих. Вступив в контакт с бактерией, пептид проделывал в ее мембране отверстие, выпуская внутреннее содержимое микроорганизма наружу.

Заслофф понял, что наткнулся на огромную природную аптеку. Оказалось, что антимикробные пептиды синтезируются многими животными — от насекомых до акул и человека, и каждый вид может производить множество типов этих соединений. У нас, к примеру, антимикробные пептиды можно обнаружить на коже, а также на слизистой оболочке кишечника и легких. Стоит потерять способность к их производству, и человек становится опасно уязвимым. Такое заболевание, как муковисцидоз, возможно, возникает отчасти из‑за мутаций, которые отключают гены, отвечающие за производство антимикробных пептидов в легких. В результате бактерии в легких активно размножаются, и там накапливается вязкая жидкость.

Открыв антимикробные пептиды, Заслофф попытался превратить их в новые лекарственные средства. Такие лекарства могли бы помочь в борьбе с бактериями, развившими резистентность к традиционным антибиотикам. Мало того, могло оказаться, что к антимикробным пептидам невозможно приобрести резистентность: ведь для того, чтобы приобрести к ним устойчивость, бактерии должна были бы изменить способ построения внешней мембраны. Трудно было представить, как бактерии смогут осуществить столь фундаментальное изменение. Эксперименты тоже вроде бы подтверждали эти предположения. Ученые исследовали ряд мутантных штаммов E. coli, чтобы выяснить, не появятся ли бактерии, способные выдержать дозу антимикробных пептидов. Но этого не произошло.

Однако биолог — эволюционист Грэм Белл из Университета Макгилла в Монреале подозревал, что эволюционный потенциал E. coli может оказаться куда более мощным, чем считали ученые. Майкл Заслофф, к примеру, был с ним не согласен. Но, как всякий хороший ученый, он готов был подвергнуть свою гипотезу экспериментальной проверке. Он объединился с Беллом и его студентом Габриэлем Перроном, чтобы провести эксперимент. Что характерно, гипотеза не подтвердилась.

Исследователи начали с того, что подвергли E. coli действию антимикробного пептида очень низкой концентрации. Несколько микробов сумели уцелеть, и на их основе ученые получили новую колонию. Затем эту колонию подвергли действию того же пептида чуть более высокой концентрации. Опять же, большинство бактерий погибло, и все повторилось заново: концентрация антимикробного пептида была еще чуть — чуть повышена. E. coli продемонстрировала замечательную способность к эволюции. После всего лишь 600 поколений 30 из 32 колоний добились невозможного: развили у себя резистентность к полной дозе антимикробного пептида. Эти результаты породили серьезные опасения по поводу того, насколько эффективными могут оказаться антимикробные пептиды после появления на рынке. E. coli и другие бактерии, столкнувшиеся с низкими дозами антимикробных пептидов, получат возможность развить устойчивость к ним. Если это произойдет, они будут выдерживать все более и более высокие дозы, пока не станут полностью резистентными к этим лекарственным средствам.

Но если E. coli способна так быстро развить резистентность к антимикробным пептидам, то почему же они так эффективно защищали грязных лягушек Заслоффа? E. coli, как и другие бактерии, неразрывно связана в эволюционной гонке с животными, в которых она обычно обитает. Когда такое животное вырабатывает у себя новый антимикробный пептид, естественный отбор начинает благоприятствовать тем бактериям, которые смогут против него выстоять. Одна из распространенных стратегий бактерии — научиться производить фермент, способный разрезать новый пептид на кусочки прежде, чем тот успеет нанести вред.

После этого естественный отбор вновь начинает действовать на животное. Спасением от инфекций могут оказаться мутации, которые позволят животному блокировать новый фермент микроба. Эти мутации животное передаст своим потомкам. Животные защищаются от разрезающих пептиды ферментов тем, что делают пептиды более прочными. Их молекулы складываются в несколько раз и скрепляются дополнительными связями. Но бактерии изобрели контрстратегии и на этот случай. Некоторые виды выделяют белки, которые связывают антимикробные пептиды и не дают им внедриться в мембрану бактерии.