Другим, наиболее распространенным, является подход, в котором холодная война рассматривается преимущественно как соперничество двух различных социально-политических систем, т.е. капиталистической и социалистической, демократической и тоталитарной/авторитарной. Среди представителей такого (можно сказать «межсистемного») подхода имеются сторонники датировки начала конфронтации по линии Восток-Запад с 1917 г., с момента появления первого в мире социалистического государства. Однако те исследователи, которые связывают холодную войну с результатами Второй мировой войны, принимают во внимание тот факт, что выход социализма за рамки одной страны и становление мировой системы социализма реализовались в первые послевоенные годы, когда при поддержке СССР в Восточной Европе пришли к власти коммунистические режимы, а в 1949 г. после победы Коммунистической партии Китая в гражданской войне была провозглашена Китайская Народная Республика. Эти исследователи обращают внимание и на усиление коммунистических и социалистических партий, принимавших активное участие в движении Сопротивления, и на подъем левых настроений в странах Европы и Азии в первые послевоенные годы, вызванный разрухой и тяжелым экономическим положением, что наряду с высоким авторитетом СССР как страны, внесшей основной вклад в победу в войне, усиливало притягательность социалистической модели развития. Однако в условиях перехода от сотрудничества в рамках антигитлеровской коалиции к холодному миру, а затем к холодной войне данные объективные факторы интерпретировались на Западе как начало коммунистической экспансии, которая требовала решительного ответа.
Среди сторонников рассмотрения холодной войны как противоборства двух антагонистических систем отсутствует единство мнений по поводу основных факторов конфронтации. Если обратиться к точке зрения такого известного американского историка как Дж. Гэддис, которую он изложил в своей работе 2005 г. «The Cold War: A New History», то он связывает переход в 1945 г. от сотрудничества Большой тройки к недружественным отношениям бывших союзников, прежде всего с тем, что после окончания Второй мировой войны отпала необходимость проводить совместную политику и на первый план вновь вышла несовместимость социально-экономических и политических систем. Продолжая свои размышления о том, что представляла собой холодная война, Гэддис, в частности, подчеркивает, что это было не только геополитическое соперничество или гонка ядерных вооружений, но «соревнование» систем, которое должно было дать ответ на важный вопрос, как наилучшим образом организовать человеческое общество. К подобному определению сути холодной войны приходит и давний оппонент Гэддиса М. Лефлер. Он проводит мысль, что это была «борьба за душу человечества», за отстаивание противоположными системами собственного образа жизни.
В то же время еще один известный зарубежный исследователь холодной войны О.А. Вестад в книге 2007 г. «The Global Cold War: Third World Interventions and the Making of Our Times» рассматривает данный феномен сквозь призму противоборства США и СССР в «третьем мире». Он полагает, что конфронтация сверхдержав была обусловлена стремлением навязать развивающимся странам капиталистическую (свободный рынок) или социалистическую (плановая экономика) модель модернизации.
Наряду с этими двумя подходами существует еще одна точка зрения, в основном разделяемая политологами и близкая к «системному» подходу в теории международных отношений. Ее сторонники считают, что холодная война представляла собой специфическую систему (или подсистему) международных отношений — Ялтинско-Потсдамскую, — которая создавала и поддерживала миропорядок, а не разрушала его, в отличие от состояния современной системы международных отношений, в которой наблюдается резкий всплеск региональных конфликтов. Представители этого подхода рассматривают холодную войну как одну из основополагающих характеристик биполярной международной системы. При этом подчеркивая, что хотя в основе международных противоречий «чаще всего лежали геополитические устремления», внешне советско-американское соперничество приобрело форму политико-идеологического противостояния. Причем некоторые из этих исследователей полагают, что термин «холодная война» может быть применен только в отношении самого острого периода конфронтации — 1948-1962 гг. В дальнейшем противостояние прерывалось разрядкой и продолжалось в более умеренной степени.