Опыт подводных работ Экспедиции не пропал даром. Поиски золота положили начало большой и очень важной работе ЭПРОН. Новая специальная организация стала заниматься судоподъемными, аварийно-спасательными, поисковыми, опытовыми и другими подводными работами на территории Советского Союза. Организационно, приказом № 528 от 17 декабря 1923 года, она официально вошла в состав ОГПУ — органа государственной безопасности, на который были возложены следующие задачи: предупреждение и подавление открытых враждебных выступлений и раскрытие тайных организаций, нелояльных коммунистической диктатуре; охрана государственных тайн и борьба со шпионажем; охрана государственной границы и путей сообщения; выполнение специальных заданий и осуществление активных мероприятий за рубежом. ЭПРОН объединила практически все водолазное дело в стране, организовала централизованную подготовку водолазов и промышленное производство водолазной техники и снаряжения. В состав Экспедиции были переданы водолазная база с водолазной школой в городе Ленинграде (ныне Санкт-Петербург), плавучие и технические средства, а также ремонтно-производственные мастерские в городе Севастополе. В связи со значительным увеличением объема производимых работ и специальных заданий очень быстро были созданы новые водолазные базы, отделения и партии на Черном, Балтийском и Каспийском морях, на севере и дальнем востоке страны.
Расширение ЭПРОНа потребовало подготовки тысяч водолазов-специалистов, поэтому в 1925 году в Крыму, в городе Балаклаве, были открыты водолазные курсы, преобразованные затем в первый в стране водолазный техникум. Глубокая незамерзающая бухта Балаклавы позволила производить спуски круглый год. Здесь же, наряду с обучением и повышением квалификации, начались весьма важные научно-исследовательские работы, которые шли по двум направлениям: усовершенствование водолазной и судоподъемной техники и изучение влияния повышенного давления на организм человека при глубоководных спусках. Данную работу возглавила военномедицинская академия. Количество профессиональных водолазов росло с необычайной быстротой. Через девять лет после создания ЭПРОНа их насчитывалось уже порядка четырех с половиной тысяч. Для выполнения специальных подводных задач из особо подготовленных водолазов Экспедиции были сформированы группы минеров.
В 1927 году решением Центрального исполнительного комитета и совета народных комиссаров для судов ЭПРОНа были введены кормовой флаг и вымпел, а кадровому составу Экспедиции дано право ношения формы и знаков различия военно-морских сил.
В 1931 году ЭПРОН из состава ОГПУ была передана в ведение Народного комиссариата путей сообщения, а в 1936 году — во вновь созданный Народный комиссариат водного транспорта.
В 1941 году Экспедиция подводных работ особого назначения вошла в состав военно-морского флота СССР, сохранив на первое время свое первоначальное название.
За годы своей деятельности Экспедиция успешно провела большое количество судоподъемных, аварийно-спасательных, подводно-технических и специальных работ. К наиболее известным относятся: подъем кораблей эскадры Черноморского флота, затопленных в районе города Новороссийска 18 июня 1918 года; подъем ледокола «садко»; подъем и буксировка в Кронштадт британской подводной лодки «L-55», которая в 1919 году в бою у острова сескар в Финском заливе попала на минное поле и, подорвавшись, затонула (после ремонта эта подлодка вошла в состав Балтийского флота); спасение ледоколов «Малыгин» у берегов Шпицбергена и «Александр сибиряков» у Новой Земли; обеспечение важных операций оборонного значения по проводке по Беломорско-Балтийскому каналу из Балтийского моря на север эскадренных миноносцев, сторожевых кораблей и подводных лодок для формирования северной военной флотилии (с 1937 года — северный флот). Всего с 1923 по 1941 год эпроновцы осуществили подъем с глубин около 450 кораблей и судов, оказали помощь 188 судам, терпящим бедствие.
С 1932 года специализированные предприятия Советского Союза стали выпускать подводные спасательные индивидуальные дыхательные аппараты типа «вМА-Э1» и четыре варианта индивидуальных кислородных дыхательных аппаратов типа «Э» («ЭПРОН-2, 3, 4, и 5»), сконструированные коллективом инженеров и врачей-физиологов, работавших в Экспедиции подводных работ особого назначения. Толчком к созданию этих аппаратов послужил трагический случай, происшедший в 1931 году. Тогда, при отработке задач боевой подготовки, в водах Балтийского моря на глубине чуть более 80 метров затонула подводная лодка «рабочий» (бывшая «Ерш»), проходившая под номером «9», весь экипаж которой погиб из-за отсутствия индивидуальных подводных спасательных средств выхода из нее.