Московская Городская дума бесплатно выделила для строительства здания музея земельный участок размером около пяти гектаров на Лубянской площади между Шиповским домом и Ильинскими воротами. В то время здесь было порожнее место, занимавшееся в периоды сезонной торговли временными торговыми рядами и палатками.
Архитектурный проект музея сделал архитектор Ипполит Антонович Монигетти, Морской павильон которого на выставке 1872 года вызвал всеобщее восхищение.
И. А. Монигетти (1819–1878) родился в Москве, окончил Строгановское училище и Академию художеств, имел квалификацию художника-архитектора и звание академика. Он работал архитектором Царскосельского придворного ведомства, проектировал парадные комнаты Аничкова дворца, строил дворцовые здания в Петербурге, Ливадии, возвел несколько церквей «в византийском стиле». Крупнейшим специалистом Монигетти считался в области дворцовых интерьеров.
Проект Монигетти Политехнического музея был принят Комитетом с большим удовлетворением. Архитектор создал настоящий дворец просвещения, каким и должен быть музей, он был грандиозен, монументален и удобен для размещения и демонстрации экспонатов. Впечатляла богатая и изящная внутренняя отделка. Будучи москвичом и прекрасно представляя место, где располагается музей, близость Китайгородской стены, Ильинских башенных ворот, церквей XVII века Николы Большой Крест и Георгия Великомученика, что в Старых Лучниках, Монигетти оформляет фасад здания по мотивам русского архитектурного декора парадных каменных построек XVII века и народной деревянной резьбы.
Строительство ввиду недостатка средств велось в три очереди, первой строилась центральная часть. Она была закончена к 1877 году, и 30 мая этого года состоялась торжественная церемония открытия музея.
Политехнический музей сразу стал достопримечательностью Москвы. Его фотография вошла в знаменитый найденовский альбом «Москва. Виды некоторых городских местностей, храмов, примечательных зданий и других сооружений», изданный в 1884 году.
Возможность продолжить строительство здания Политехнического музея представилась лишь через десять лет. В 1887–1896 годах по проекту архитектора Н. А. Шохина было выстроено южное крыло.
Но северо-западная часть участка, отведенного для строительства Политехнического музея, оставалась огороженным пустырем почти тридцать лет, и только в 1903 году началось строительство третьей очереди музея. Эта часть музея, по замыслу Монигетти, предназначалась под аудитории, и главным ее помещением был большой лекционный зал.
Начать строительство этого корпуса музей смог благодаря инициативе и энергии инженера-архитектора Георгия Ивановича Макаева. Он выполнил архитектурный проект северо-западного крыла, организовал акционерное общество, в которое привлек ряд состоятельных купцов и промышленников, отдал на строительство все свои сбережения.
Между проектами Монигетти и Макаева — тридцать лет, эти архитекторы принадлежали к столь отдаленным одно от другого поколениям (Макаев был моложе Монигетти на 52 года!), что о сходстве и непосредственной преемственности вкусов не могло быть и речи. Но они принадлежали к одной архитектурной национальной традиции, которая в своем естественном развитии, не копируя и не воспроизводя скрупулезно формы предшествующих образцов, позволяет создавать произведения внешне отличные от них и в тоже время связанные друг с другом внутренне.
Г. И. Макаев был классическим и чистым представителем стиля модерн. Построенный им в 1903–1904 годах доходный дом в Подсосенском переулке (№ 18) принадлежит к числу наиболее характерных зданий московского модерна. Работы по строительству северного крыла музея завершились в 1907 году.
Главное помещение новой части музея — Большой зал (или, как его называли сначала, Большая аудитория) открылся в 1908 году. О нем писали тогда: «Новая Большая аудитория Политехнического музея является лучшей аудиторией в Москве». И это было действительно так, аудитория была идеально приспособлена для чтения популярных лекций. Она обладала замечательными акустическими свойствами, расположенные возвышающимися над сценой амфитеатром скамьи для зрителей, прослужившие до 1966 года и только тогда замененные креслами, давали возможность каждому присутствующему видеть, что происходит на сцене, сцена была оборудована для демонстрации физических и химических опытов, висела таблица с Периодической системой элементов Менделеева, через застекленный потолок в зал проникал дневной свет. Ввиду высоких достоинств аудитории Комитет Политехнического музея постановил поместить в ней памятную доску с именами ее строителей. Эта доска, к сожалению, не сохранилась, но известен ее текст: «Аудитория сооружена в 1907–1908 годах по проекту и под наблюдением инженера Анатолия Александровича Семенова, при ближайшем сотрудничестве архитектора И. П. Машкова, З. И. Иванова и инженера путей сообщения Н. А. Алексеева».