Покровский собор обладает уникальной архитектурной структурой. Но при этом его композиция имеет общие черты и с другими памятниками XVI в. – церковью Вознесения Господня в Коломенском и церковью Усекновения главы Иоанна Предтечи в Дьяково. Вокруг центрального шатрового столпа расположены восемь столпов-приделов, объединенных галереей на арках с лестницами. Придельные храмы собора посвящены праздникам и святым, память которых отмечается в дни, имевшие важное значение во время Казанского взятия 1552 г. Главный престол посвящен празднику Покрова Пресвятой Богородицы, отмечавшемуся 1 октября. В этот день состоялся главный штурм Казани, во время которого неприятельская столица была взята. Вокруг главного центрального ярусного храма во имя Покрова находятся восемь столпообразных храмов-приделов, соединенных между собой переходами и обходной галереей – Святой Троицы, Николая Чудотворца, Входа Господня в Иерусалим, Киприана и Иустины, Трех Патриархов Константинопольских Павла, Александра и Иоанна, Александра Свирского, Варлаама Хутынского, священномученика Григория епископа, просветителя Великой Армении.
По композиции к Покровскому собору наиболее близок храм Иоанна Предтечи в Дьяково, возведенный, вероятно, по случаю венчания Ивана IV на царство в 1547 г. Он также имеет центральный башнеобразный храм, вокруг которого сгруппированы восемь столпов-приделов. В свою очередь, предшественником церкви Иоанна Предтечи называют храм Вознесения Господня в Коломенском, представляющий собой высокий шатер, вытягивающийся из восьмерика, стоящего на четверике. По мнению некоторых исследователей, архитектура Покровского собора включила в себя также элементы восточной, а именно, казанской архитектуры, и, в первую очередь, главной казанской мечети – Кул-Шариф. Согласно современной реконструкции, мечеть Кул-Шариф представляет собой мощный центральный объем, окруженный высокими минаретами. Возможно, такую же композиционную схему мечеть имела и в Средние века. Если верно отождествление автора храма с мастером Постником Яковлевым, то тот, несомненно, видел Казань и ее памятники, поскольку строил собор в Свияжске.
В 1552 г. у стен собора был похоронен знаменитый московский юродивый Василий Блаженный. В 1588 г. над его могилой возвели посвященный ему храм, который дал второе наименование всему собору. В 1672 г. над могилой другого юродивого, Иоанна Большого Колпака (умер в 1589 г.) построена церковь во имя Ризоположения (в 1916 г. переосвящено во имя св. Иоанна Блаженного). Шатровая колокольня собора была построена в 1670–1690 гг. В конце XVII в. собор приобрел разноцветную окраску (в XVI в. цветовая гамма храма представляла собой сочетание красного (кирпич) и белого (белый камень) цветов. После опустошительного пожара в царствование Федора Ивановича впервые были созданы фигурные главы, подобные современным.
Необычный облик позволил уподоблять Покровский собор храму царя Соломона, представлять его как символ Горнего Иерусалима. Еще в период строительства собора в него из Успенского собора Московского Кремля совершался, ставший впоследствии традиционным, чин «хождения на осляти» в Вербное воскресенье. «Шествие на осляти» символически изображало Вход Христа в Иерусалим. Во главе процессии был патриарх, сидевший на лошади, задрапированной под осла. Лошадь под уздцы вел царь, что символизировало смирение царя земного перед Небесным. «Шествие» двигалось из Кремля в Покровский собор, а москвичи, стоявшие по сторонам парадно убранной дорожки, бросали под ноги «осляти» вербу. В Покровском соборе патриарх служил службу, а затем процессия возвращалась обратно в Кремль.
В XVII веке в подклеты собора были перенесены престолы четырнадцати церквей, находившихся «на Рву», впоследствии упраздненные. В собор были перенесены иконы и целые иконостасы из упраздненных кремлевских храмов, в том числе иконостас из собора Черниговских чудотворцев, разобранного в 1770 г. Он занял место первоначального иконостаса главного престола. Иконы в соборе относятся к XV–XVIII вв.; одна из наиболее интересных с художественной точки зрения – «Вход Господень в Иерусалим» (XVI в.).
Последним настоятелем Покровского собора (с мая 1917 г.) был прославленный проповедник, церковный и общественный деятель Иоанн Иоаннович Восторгов (1864–1918). После Октябрьской революции он читал воскресные проповеди с Лобного места, осуждая социализм и большевиков. 2 июня 1918 г. отец Иоанн был арестован, а 23 августа 1918 г. расстрелян. На Юбилейном Архиерейском Соборе Русской Православной Церкви в 2000 г. он причислен в лику священномучеников.