Мозг, разум и поведение

Примерно в это же время появился новый препарат, повышающий эффективность лечения туберкулеза антибиотиками. Однако у больных, принимавших этот препарат, стали развиваться гиперактивность и миниакальные симптомы. Такой эффект зависел от способности нового препарата блокировать один из ферментов мозга и печени — моноаминоксидазу, в нормальных условиях расщепляющую именно те три медиатора, нехватку которых вызывал резерпин. Эти данные в сочетании с упомянутым эффектом резерпина позволяли предполагать, что торможение моноаминоксидазы ведет к более длительному воздействию этих нейромедиаторов и таким образом вызывает маниакальное состояние. Наконец, было обнаружено, что стимулирующий препарат амфетамин усиливает секрецию катехоламинов дофамина и норадреналина. Основываясь на этих и других данных, американские психиатры Дж. Шилдкраут и С. Кити сформулировали катехоламиновую теорию депрессии, согласно которой депрессия связана с подавлением функций катехоламиновых синапсов мозга.

Позже было установлено, что препараты-антидепрессанты тоже воздействуют именно на эти медиаторы. В норме катехоламины, серотонин и некоторые другие нейромедиаторы вновь поглощаются секретирующими их нервными окончаниями. Но антидепрессанты, как было показано, блокируют обратное поглощение норадреналина, серотонина и дофамина в синапсах. Такой эффект должен продлевать воздействие этих медиаторов на постсинаптические клетки. Таким образом, утверждала гипотеза, антидепрессанты эффективны потому, что они восстанавливают нормальную функцию катехоламиновых синапсов.

После того как было высказано столь четкое утверждение, доступное для проверки, исследователи получили возможность выяснять этот вопрос экспериментальным путем. Некоторые эксперименты привели к таким результатам, которые трудно согласовать с выдвинутой гипотезой. Оказалось, например, что депрессия развивается менее чем у 10% людей, леченных резерпином, хотя у всех уменьшается количество моноаминов. Кроме того, многие эффективные антидепрессанты не оказывают заметного влияния на обратное поглощение этих медиаторов. Далее, часто проходит несколько дней, прежде чем состояние больного начинает улучшаться, хотя изменения в синапсах отмечаются сразу же. И наконец, мании и маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза хорошо поддаются длительному лечению небольшими дозами солей лития, хотя это лечение не оказывает специфического воздействия на катехоламиновую систему. Таким образом, результаты этих исследований в целом не подтверждают моноаминовую гипотезу.

В последнее десятилетие ученые обратили внимание на более отдаленные результаты лекарственной терапии. В частности, была сделана попытка объяснить, почему улучшение наступает лишь спустя некоторое время. Многие исследования были направлены на оценку эффективности синаптической передачи, осуществляемой норадреналином или серотонином. Оказалось, что чувствительность постсинаптических нейронов к этим медиаторам зависит от меняющихся количеств самих медиаторов: она возрастает при нехватке последних и уменьшается при избытке (рис. 171). Время, необходимое для этих регуляторных изменений чувствительности, обычно варьирует в пределах от 3 до 7 дней. Некоторые исследователи считают, что именно с этим связана задержка лечебного эффекта и что лечение влияет в первую очередь на регуляцию чувствительности постсинаптических клеток. Если количества мадиаторов коррелируют с уровнем чувствительности к ним, то катехоламиновая гипотеза, вероятно, требует дальнейшего пересмотра.

Как бы то ни было, потребуется еще много работы, чтобы выявить различия между отдельными больными и их реакциями на те или иные препараты. Так, например, при изучении метаболизма медиаторов путем анализа спинномозговой жидкости были выявлены две подгруппы больных с психотической депрессией. Те, у кого отмечался пониженный уровень побочных продуктов обмена (метаболитов) норадреналина, лучше реагировали на антидепрессанты с «норадреналиновым» механизмом действия, чем на другие антидепрессанты. В группе больных с очень низким уровнем продуктов обмена серотонина была гораздо выше частота самоубийств.

Рис. 171. Схема возможных сетей с двумя нейромедиаторами-моноаминами, которые могут быть затронуты при аффективных расстройствах у человека. Эта схема основана на результатах экспериментальных исследований на животных.