Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Малые РНК, служащие триггерами разрушения молекул и информационной РНК, должны идеально соответствовать своим мишеням. Те же, которые лишь ингибируют трансляцию информационных РНК, гораздо более легкомысленны. Они соединяются с информационной РНК, даже если на ней соответствуют нужной мишени всего 6-8 нуклеотидов, расположенных подряд (это так называемая «посадочная последовательность», seed sequence[70]). В результате одна малая РНК может соединяться более чем с одним типом информационных РНК, замедляя трансляцию. Еще одно потенциальное следствие такой неразборчивости в связях: относительное содержание различных информационных РНК в клетке будет влиять на степень контроля каждой из них со стороны той или иной малой РНК. А значит, каждая малая РНК будет оказывать свое особое действие — в зависимости от того, какие из ее мишеней экспрессированы в клетке и каково соотношение количеств этих молекул-мишеней.

Малые РНК: польза и вред

Существует отдельный кластер малых РНК, играющий важную роль в регуляции определенного типа клеток иммунной системы. Если у мышей этот кластер претерпевает сверхэкспрессию, то зверьки испытывают летальную сверхактивацию иммунной системы^3,4. С другой стороны, те мыши, у которых вообще отсутствует данный кластер, умирают либо незадолго до появления на свет, либо вскоре после рождения. У человека потеря одной копии этого кластера приводит к некоторым формам редкого заболевания — синдрома Файнгольда⁵. Симптомы могут быть весьма различными. Нередко в их число входят деформации скелета, проблемы с почками, кишечная непроходимость, а также затруднения при обучении (средней степени)⁶.

Следствия нарушения экспрессии данного кластера, состоящего всего из 6 малых РНК, кажутся странно разнообразными. Впрочем, удивляться такому разнообразию не стоит. По подсчетам специалистов, один только этот кластер может осуществлять таргетирование более тысячи генов, кодирующих белки⁷.

Мусорные последовательности, кодирующие малые РНК, зачастую расположены внутри других мусорных областей — например, в генах, отвечающих за выработку длинных некодирующих РНК⁸. Существует заболевание, именуемое гипоплазией развития хрящевой ткани и волосяного покрова человека (или просто гипоплазией хрящей и волос). Впервые его выявили в одной общине амишей, где каждый десятый оказался носителем мутации, вызывающей данную болезнь. Это невероятно высокая доля носителей. Она почти наверняка свидетельствует о том, что общину некогда основало небольшое число семей. У детей, страдающих этой болезнью, наблюдаются отклонения в формировании скелета, что приводит к форме карликовости, которая характеризуется укороченными конечностями. У них тонкие и редкие волосы. Кроме того, обычно у них встречается целый набор других дефектов (зачастую различный у разных пациентов).

Мутации, вызывающие это заболевание, происходят в гене, который отвечает за создание длинной некодирующей РНК. Но этот РНК-ген, сам по себе длинный, включает в себя и два гена малых РНК, мусор внутри мусора, и многие мутации влияют как раз на эти два меньших гена. В результате мутационных изменений разрушается структура малых РНК, так что они неправильно обрабатываются режущим ферментом (на рис. 18.1 он изображен в виде ножниц). А следовательно, они не экспрессируются на нормальном уровне. Эти две малые РНК осуществляют регуляцию в общей сложности более чем 900 генов, кодирующих белки. В числе таких регулируемых генов — те, о которых известно, что они влияют на развитие скелета и рост волос, однако они задействованы и в ряде других систем организма. Вероятно, именно поэтому те мутации, которые воздействуют на уровень экспрессии и функционирование этих малых РНК, также могут приводить к нарушениям в самых разных системах органов больных детей⁹.

С учетом того, какую важную роль играют малые РНК в тонкой настройке генетической экспрессии, неудивительно, что эти мусорные молекулы, как выясняется, оказывают весьма существенное влияние на процессы развития организма. На этой стадии жизни даже, казалось бы, незначительные флуктуации генетической экспрессии могут отзываться серьезными последствиями. Помните пружину-«слинки», которая от малейшего толчка принимается шагать вниз по лестнице?

Малые РНК и стволовые клетки