Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

 Исследователи показали, что область, которую они выявили, действует как энхансер в развивающихся панкреатических клетках — и что данная область перестает служить энхансером, когда в определенной позиции основание А в ней меняется на основание Г. Затем, в ходе дальнейших экспериментов, они стали изучать, как данный энхансер влияет на свой ген-мишень. Это влияние схематически показано на рис. 15.2. ДНК-последова-тельность образует петлю, тем самым приближая энхансер к гену-мишени. Обычно этот энхансер соединяется с транскрипционными факторами, которые помогают включать ген-мишень. Но транскрипционные факторы связываются лишь с определенными ДНК-последовательностями. Когда основание А меняется на основание Г, транскрипционные факторы не могут соединяться с этим участком, а значит, не могут и включать ген-мишень¹⁰.

Рис. 15.2. I: расположение энхансера, промотора и тела гена на ДНК-последовательности. II: ДНК образует складку, приближая энхансер к промотору. Когда энхансер содержит в определенной позиции нуклеотидное основание А, он может присоединять к себе определенные белки из числа транскрипционных факторов. Эти белки, в свою очередь, могут активировать промотор и включать ген. III: вместо основания А в той же позиции энхансера находится основание Г, с которым эти транскрипционные факторы связываться не могут. Следовательно, они не могут активировать промотор, и ген не включается.

Тут как с рыбалкой. Забросьте в озеро крючок, на котором извивается сочный червяк, и на эту наживку охотно клюнет плотоядная рыба. Забросьте крючок, на который насажен кусок морковки, — и та же рыба даже не попробует наживку на вкус. А ведь все осталось тем же — крючок, леска, грузило, сама рыба. Однако изменение всего-навсего одного важнейшего компонента (наживки) резко меняет ваши шансы на хороший улов.

Вариации на тему

Напрашивается мысль, что любые изменения в областях мусорной ДНК, оказывающихся на самом деле регуляторами тех или иных процессов, имеют ужасающие последствия. Но так кажется лишь из-за того, что подчас легче изучать аномальные ситуации, чем нормальные. Особенно это касается оценки различий между болезнью и здоровьем. В вышеописанных случаях замена одного-единственного нуклеотидного основания в регуляторных областях оказывает сильнейшее воздействие на организм. Однако такие типы вариаций несут ответственность и за ситуации, так сказать, не столь драматические, а являющиеся вполне обыкновенным проявлением человеческого разнообразия.

Возьмем пигментацию. Это комплексная характеристика, то есть такая, на которую оказывает влияние множество генов, действующих сообща. В данном случае такое совместное действие приводит к появлению той или иной окраски глаз, волос и кожи. Все мы знаем по собственному опыту, что люди могут очень отличаться по этим параметрам внешности. В придачу к нескольким генам, влияющим на уровни пигментации, существуют различные варианты этих генов, что создает дополнительный потенциал для изменчивости и многообразия¹¹.

Одна из главных генетических вариаций такого рода — различие в одном нуклеотидном основании (бывает, что определенное положение занимает Ц, а бывает, что это же положение занимает Т). При этом Т-версия гена ассоциируется с более высокими уровнями темного пигмента, а Ц-версия — с более низким его содержанием[49]. Однако эта вариация происходит не в каком-то гене, кодирующем белок. Показано, что она влияет на пигментацию благодаря тому, что затрагивает энхансерную область, расположенную за 21 тысячу пар нуклеотидных оснований от гена-мишени. А уже этот ген-мишень кодирует белок, играющий важную роль в выработке пигмента. Мы знаем это, поскольку мутации в данном гене приводят к развитию формы альбинизма[50]^,12.

Эксперименты показали, что энхансер образует петлю, дабы сблизиться со своей мишенью. Транскрипционные факторы, контролирующие мишень, соединяются с ней, но эффективность этого соединения зависит от того, какое нуклеотидное основание занимает определенную позицию в энхансере — основание Ц или основание Т¹³. Это очень похоже на ситуацию с панкреатическим агенезом, описанную выше. Здесь задействован почти тот же механизм, который схематически показан на рис. 15.2.

Вполне вероятно, что существует масса подобных взаимодействий между единичными заменами нуклеотидных оснований в мусорной ДНК и экспрессией генов, кодирующих белки. Это может сказаться на нашем понимании человеческого разнообразия, человеческого здоровья, человеческих болезней. Есть значительное количество недомоганий, для которых, как нам известно, генетика играет определенную роль. Однако здесь играет роль и среда. А иногда — просто везение или невезение.