Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Собственно, в таких случаях клетки не производят даже длинную, необработанную РНК-копию гена³. Зона избыточного повтора ГАА действует как своего рода «клейкая» область, которая препятствует нормальному копированию ДНК. Сравните с попыткой ксерокопировать 50-страничный документ, в котором страницы 4-12 склеены вместе. Аппарат просто не сможет нормально обработать эти страницы, и весь процесс копирования документа застопорится. В случае гена атаксии Фридрейха невозможность копирования означает, что не будет РНК, а значит, не будет и белка.

Пока не до конца ясно, почему нехватка белка, кодируемого данным геном, приводит к симптомам данной болезни. Похоже, этот белок участвует в процессах, которые мешают избыточному накоплению железа в частях клетки, вырабатывающих энергию⁴. Когда клетке не удается синтезировать соответствующий белок, уровень содержания железа повышается до токсичных значений. По-видимому, некоторые типы клеток более чувствительны к уровню содержания железа. К ним относятся и те, которых затрагивает эта болезнь.

Родственный предыдущему, но все же иной механизм лежит в основе синдрома ломкой X-хромосомы — формы неспособности к обучению (умственной отсталости), с которой мы сталкивались в главе 1. Мутация при синдроме ломкой X-хромосомы — увеличение числа повторов последовательности ЦЦГ. Тут многое напоминает мутацию при атаксии Фридрейха: в нормальной хромосоме число копий этой последовательности обычно от 15 до 65. Но у хромосомы, которая несет в себе мутацию, характеризующую синдром ломкой X-хромосомы, число копий — от примерно 200 до нескольких тысяч^5,6. Однако при синдроме ломкой X-хромосомы зона увеличенного числа повторов располагается в иной части гена по сравнению с атаксией Фридрейха — перед первым участком, кодирующим аминокислоты: на рис. 2.5 это соответствует мусорной области слева от блока, обозначенного буквой Б. Когда число «мусорных» повторов становится очень большим, информационная РНК не производится, а значит, на основе данного гена не синтезируется белок⁷.

Функция этого белка состоит в том, чтобы разносить по клетке множество различных молекул РНК. Он доставляет их в нужные места, тем самым влияя на то, как эти РНК будут обрабатываться и как они будут синтезировать белки. Без данного белка другие молекулы РНК не регулируются должным образом. В результате нарушается нормальное функционирование клетки⁸. По неясным пока причинам нейроны мозга, похоже, особенно чувствительны к такому эффекту. Вот почему при этом заболевании ухудшается обучаемость.

Приведем очередную бытовую аналогию. В Великобритании сравнительно небольшое количество выпавшего снега может парализовать транспортные сети. Снег покрывает шоссе и железнодорожные пути, мешая двигаться автомобилям и поездам. Когда такое происходит, люди не в состоянии вовремя добраться до места работы, что создает всевозможные проблемы. Школы не открываются, товары не доставляются в срок, банки не выдают нужное количество наличности и т.п. Одно исходное событие — снегопад — порождает многообразные последствия, поскольку нарушает работу транспортных систем человеческого общества. Что-то подобное происходит и при синдроме ломкой X-хромосомы. Подобно снегу на автострадах и рельсах, мутация нарушает работу транспортных систем человеческой клетки, что приводит к множеству последствий: наблюдается своего рода «эффект домино».

«Отключение» экспрессии определенного гена — ключевая стадия в патологии атаксии Фридрейха и синдрома ломкой X-хромосомы. Подтверждения этой гипотезы удалось найти, исследуя некоторые крайне редкие проявления обоих заболеваний. У очень небольшого числа пациентов участки мусорных повторов имеют тот же малый размер, что и у большинства здоровых людей. У таких пациентов наблюдаются мутации, меняющие порядок следования участков, кодирующих аминокислоты. Такие изменения аминокислотной последовательности не позволяют клетке вырабатывать белок. Иными словами, неважно, почему белок не экспрессируется, — в любом случае у пациентов наблюдаются симптомы болезни.

И как только вы обзавелись красивой теорией...

Может показаться, что у нас вырисовывается удобный и прямой путь для дальнейших исследований. Можно рассуждать так: эти расширения в мусорных областях важны лишь из-за того, что они создают аномальную ДНК. С этой ДНК клетка обращается неправильно. Результат — нехватка определенных важных белков. Можно предположить, что обычно эти мусорные области не играют особой роли в клетке.

Однако этому выводу кое-что противоречит. «Нормальный» диапазон количества повторов в генах синдрома ломкой X-хромосомы и атаксии Фридрейха обнаруживается по всему миру. Более того, он сохраняется на всем протяжении эволюции человека (является «консервативным»). Если эти области не наделены никаким смыслом, следовало бы ожидать, что со временем они будут случайным образом меняться. Однако такого не происходит. Остается предположить, что эти «нормальные» повторы имеют какую-то функцию.