Читаем Неалкогольная жировая болезнь печени полностью

Вторичные и третичные желчные кислоты: дезоксихолевая, литохолевая (около 1 % от общего пула желчных кислот) и урсодезоксихо-левая (< 3 % от общего пула желчных кислот) кислоты (УДХК) образуются из первичных желчных кислот под действием бактерий в толстой кишке и также частично реабсорбируются. Этот процесс тонко регулируется по механизму обратной связи — желчные кислоты синтезируются в гепатоците в точном соответствии с их потерей с фекалиями в энтерогепатической циркуляции. Интересно, что синтез желчных кислот более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки. Напротив, желчные кислоты, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [36].

При увеличении потребности в синтезе нового холестерина в гепатоците активируется ген, кодирующий активность ключевого фермента ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 17). Синтез первичных желчных кислот резко уменьшается. Это приводит к уменьшению секреции желчных кислот в желчь и снижению растворимости холестерина в желчи, притом что его концентрация в желчи увеличивается. В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу, пожилому возрасту и терапии статинами. Таким образом, неудивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3 % населения Европы и чаще — мужчины с ССЗ [36]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КоА-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление холестерина в гепатоцитах также может происходить при DOWN-регуляции CYP7a/


Рис. 17. Регуляция секреции холестерина и желчных кислот у здоровых людей (А) и пациентов с ожирением и желчнокаменной болезнью (Б) [36]


Установлено, что активность CYP7a увеличивается при уровне холестерина в рационе более 2 %, и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента. Напротив, активная реабсорбция желчных кислот из кишечника тормозит CYP7a и синтез желчных кислот по механизму отрицательной обратной связи и приводит к накоплению холестерина в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма — защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления желчных кислот, обладающих токсичным детергентным действием.

На первый взгляд, это плохо и тоже должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции желчных кислот. Однако in vivo так не происходит. Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза желчных кислот недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния желчных кислот на метаболизм холестерина, триглицеридов и самих себя. В 1999 году две независимые группы исследователей: в Японии — Makishima М. и соавторы и в Великобритании — Parks D.J. и соавторы почти одновременно опубликовали результаты исследований, впервые показавших, что соли желчных кислот являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), которые регулируют экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных желчных кислот, холестерина и триглицеридов как в гепатоцитах, так и в плазме. Посредством активации FXR желчными кислотами, поступающими из энтерогепатической циркуляции, и происходит подавление синтеза новых желчных кислот в цитозоле гепатоцита (рис. 18).

Активация FXR предотвращает накопление ТГ и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается холестерин, который в данный момент «не нужен» для синтеза желчных кислот. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного холестерина в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [60]. Стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата желчных кислот из плазмы посредством переносчиков ОАТР (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей желчных кислот в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (АВСВ11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ.


Рис. 18. Ядерный фарнесоид Х-рецептор (FXR) и его роль в патогенезе НАСГ


Рис. 19. Эндокринная функция желчных кислот (модифицировано по S.M. Нouten, М. Watanabe, J. Auwerx, 2006)


Перейти на страницу:

Все книги серии Врач высшей категории

Маломобильный пациент
Маломобильный пациент

В практике любого врача, и особенно терапевта, ежедневно встречаются пациенты, которые в силу своего заболевания самостоятельно не передвигаются, полноценно, в течение длительного периода времени себя не обслуживают. Это так называемые маломобильные больные.В настоящее время количество зарегистрированных инвалидов в России составляет около 10 % от общей численности населения страны. Часть из них в силу тяжести своего заболевания полностью обездвижены, что, в свою очередь, порождает тяжелые осложнения, определяющие неблагоприятный исход заболевания.В данном руководстве мы изложили основные причины, приводящие к длительной иммобилизации, ее осложнению и исходам, а также дали клинические рекомендации по ведению маломобильных пациентов на амбулаторном этапе. Руководство будет полезно участковым терапевтам и врачам общей практики в повседневной работе с маломобильными пациентами.

Аркадий Львович Верткин

Медицина / Образование и наука

Похожие книги

Большая медицинская энциклопедия диагностики. 4000 симптомов и синдромов
Большая медицинская энциклопедия диагностики. 4000 симптомов и синдромов

Большая компьютерная энциклопедия является удобным и грамотным справочником по использованию современных компьютерных программ и языков. В книгу включено более 2600 английских и русских терминов и понятий. Справочник операционных систем и программирования познакомит вас с пятью самыми популярными компьютерными языками и тринадцатью операционными системами. Справочник по «горячим клавишам» содержит все самые последние обновленные данные для семи популярных программ, а справочник компьютерного сленга состоит почти из 700 терминов, которые помогут вам ориентироваться в компьютерном мире. Эта книга станет для вас незаменимым помощником и поможет получить новые знания.

Аурика Луковкина

Здоровье / Медицина / Прочая научная литература / Здоровье и красота / Дом и досуг / Образование и наука
От этого зависит ваша жизнь. Как правильно общаться с врачами и принимать верные решения о здоровье
От этого зависит ваша жизнь. Как правильно общаться с врачами и принимать верные решения о здоровье

Эта книга вбирает в себя лучшие методы, которые помогут сделать правильный выбор относительно своего здоровья.В последние годы мы получили беспрецедентный контроль над собственным здоровьем. Пациент теперь не пассивный участник событий, он может сам делать выбор, как и чем лечиться и лечиться ли вообще. Однако это бывает очень трудно из-за множества психологических ловушек и искажений: в свободном доступе много информации, и мы часто не знаем, кому верить, или доверяем не тем источникам. В результате мы проходим ненужные процедуры, чрезмерно увлекаемся лекарствами или поддаемся на псевдонаучные методы лечения.В этой книге Талия Мирон-Шац исследует, чем мы руководствуемся, когда делаем выбор в разных сферах – от питания до лекарств, от беременности до решения лечь на операцию. Она показывает, как медицинская система может настроить нас на успех или неудачу и как оптимизировать модель взаимодействия «врач – пациент»..

Талия Мирон-Шац

Медицина / Истории из жизни / Документальное
Сочинения. Том 5
Сочинения. Том 5

В настоящее издание вошли пять трактатов Галена — выдающегося римского врача и философа II–III вв., создателя теоретико-практической системы, ставшей основой развития медицины и естествознания вплоть до научных открытий XVII в. Его сочинения содержат ценные сведения по истории медицины протонаучного периода. Каждый трактат сопровождается комментарием, в котором представлен историко-медицинский анализ основных идей Галена. Представленные в издании сочинения являются характерным примером связи общетеоретических, натурфилософских взглядов Галена и его практической деятельности как врача, демонстрируют прекрасное владение эмпирическим методом и навыками синтетического мышления, основанного на принципах рациональной медицины. Методология, предложенная в издании, позволяет показать взаимовлияние натурфилософии и медицины и комплексно осмыслить историческое значение работ Галена. Книга предназначена для ученых, занимающихся проблемами истории и философии естествознания.

Гален Клавдий

Медицина / Прочее / Классическая литература