По свидетельству венецианского посла Франческо Тьеполо «при взятии Казани и Астрахани было, кроме конницы, какую Иван IV держал против перекопских или крымских татар и в других местах, более 100 тысяч конных, он мог бы выставить и 200 тысяч конных, и немалое число пеших». Ливонский летописец XVI века Рюссов писал: «Когда великий князь Московский покорил все княжества в России и оба упомянутые татарские царства, то с ним не мог уже справиться не только ливонский магистр, но и король».
После присоединения Казани и Астрахани Московское государство получило возможность прямой торговли с ханствами Средней Азии, Азербайджаном, Ираном, Ногайской Ордой, Турцией и Крымом. Это значительно увеличило и торговые обороты и доходы казны. Достаточно сказать, что до середины XVI века годовой оборот торговли России и Крымского ханства составлял 400 рублей — почти ничего. Основными торговыми городами были Москва, Казань, Астрахань, Новгород, Тара и Тобольск. Центром торговли Московского государства с Турцией и Крымским ханством был Путивль. В другие русские города доступ иностранцев был ограничен. Из России на Восток везли меха, кожи, железные, деревянные и текстильные изделия, воск, мед. Большое количество соли доставлялось из Соловков, что очень не устраивало и мешало Крымскому ханству, традиционному поставщику этого товара. Были и «заповедные товары», в частности оружие, торговать которыми могла только казна. В обмен шли шелковые ткани, бархат, текстиль, ковры, одежда, сафьян, пряности, бакалея, краски, драгоценные камни, оружие и конское снаряжение. Торговля с Турцией проходила по Дону и Черному морю, или через Крымский полуостров. Кроме традиционных мехов и кожи, Оттоманская Порта и Крымское ханство получали от Москвы ловчих птиц и моржовую кость, в Россию отправляли шелк-сырец, хлопок, шелковые, хлопчатобумажные и шерстяные ткани, кожу, сафьян, кафтаны, кушаки, ковры, бакалейные и москательные товары, монеты, изделия из золота и серебра, оружие и конское снаряжение. Крымское ханство поставляло также много скота.
После разгрома Казанского и Астраханского ханства появилась возможность населению Московского царства через Поволжье начать освоение Урала и Сибири, значительно расширить торговые связи со странами Азии и Кавказа. Во второй половине XVI века на новых землях были построены новые города — Самара, Саратов, Царицынка, Уфа, Чебоксары, Цивильск, Козьмодемьянск, Кокшайск, Сунгурск, Лаишев, Тетюшев, а немного позднее — Симбирск, Сызрань, Пенза, Тамбов.
Однако укрепиться на присоединенных территориях России удалось не сразу. В 1554 году на территорию России вторглись шведские войска короля Густава Вазы. После месячной неудачной осады шведами крепости Орешек русские войска воеводы Петра Щенятева отбросило шведские отряды от города и пошли на Выборг. В десяти километрах от Выборга — при озере Латецком — русские войска разгромили шведов. Густав Ваза попросил мира, который был подписан в 1557 году. Через год началась двадцатипятилетняя война с Ливонией, а точнее дележ наследства распавшегося Ливонского ордена европейскими державами.
«Главной целью русского правительства стало присоединение Прибалтики и получение удобного выхода к Балтийскому морю, от чего зависело развитие русской экономики. Войну ускорило заключение военного агрессивного союза Ордена с королем польским и великим князем литовским Сигизмундом Августом в сентябре 1557 года. Поводом к Ливонской войне послужил отказ Ливонского ордена от уплаты России „юрьевской дани“, установленной договором между Иваном III и Орденом за владение городом Юрьевом (Дерпт, Тарту). Благодаря внезапности нападения русским удалось в течение полугода занять Нарву, Дерпт, восточные эстонские земли, выйти к Ревелю. В Латвии русское войско достигло Риги, а затем дошло до границ Литвы. После 6-месячного перемирия военные действия возобновились и были поначалу успешными для России: в 1560 году захвачены крепости Мариенбург и Феллин, магистр Ливонского ордена попал в плен. Орден, по существу, распался. Однако во время упомянутого перемирия ливонские власти успели заключить соглашение с польским королем при посредничестве датского короля. На втором этапе войны России предстояло иметь дело уже с тремя сильными противниками: Великим княжеством Литовским, объединенным унией с Польшей, Швецией, захватившей Северную Эстонию, и Данией, получившей остров Эзель (Сааремаа).