Нестареющий мозг

Очень часто самые интересные и результативные эксперименты – моменты, когда невидимые химические вещества или малозначительные клетки заставляет Землю вращаться, – это не те, которые идут словно по маслу или, наоборот, рассыпаются, а те, что дают результат, противоположный ожидаемому. В Гегелевской триаде «тезис->антитезис->синтез» этот неожиданный результат выступает в роли антитезиса, необходимого для синтеза новых знаний. Так случилось и с опытами Шахруза. Когда лиганд нейротрофин связался с рецептором, он не активировал его, стимулировав клеточную смерть, а значит, наша гипотеза оказалась неверна. Но вот что удивительно: сам по себе рецептор без лиганда (предполагалось, что в этом состоянии рецепторы бездействуют) заставлял клетки совершать самоубийство! Клетки, которые по идее должны хорошо себя чувствовать, клетки с «неактивным» рецептором без лиганда запросто сводили счеты с жизнью. Причем еще до их гибели происходила потеря синаптический соединений.

Постойте! Лиганд, который связывался с p75NTR, полностью деактивировал суицидальный механизм, т. е. вытаскивал клетку из петли. Таким образом, мы обнаружили совершенно новый тип рецептора, который, будучи в покое (ожидая привязки к лиганду), являлся виновником клеточной смерти, но после связи с лигандом начинал ее предотвращать. Это то же самое, что обнаружить новый тип замка, который бы сжигал дом дотла после извлечения ключа (лиганда) из скважины. По сути, когда клетка вырабатывает такой рецептор, она подсаживается на «лигандную» иглу. Ключ всегда доложен оставаться в замке, иначе… Наличие подобного рецептора ставит нейрон на грань между жизнью и смертью. Синтезируя его, нейрон впадает в зависимость от нейротрофина: без нейротрофинового ключа он погибает. В результате мы окрестили эти рецепторы рецепторами зависимости и опубликовали результаты в популярном журнале Science («Наука»)(1).

Наступил сезон отпусков, но я не мог думать ни о чем, кроме новых рецепторов, которые не укладывались в рамки знаний, приобретенных мной в университете. Поведенческий профиль наводил на мысль об их возможном участии в развитии эмбрионов, онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Это предположение подтвердилось и позволило нам сделать еще один шаг к разгадке болезни Альцгеймера. Неужели именно рецепторы зависимости, потерявшие свои лиганды, провоцировали гибель мозговых клеток?

Рис. 1. Рецепторы зависимости стимулируют гибель клеток, когда они не связаны с лигандами, однако этот процесс «выключается», когда лиганд взаимодействует с рецептором зависимости.

Сила каждой новой теории кроется в точности предположений, ее красоте, простоте и масштабах применения. Что касается теории рецепторов зависимости, она точно предсказывает молекулярные изменения в процессе распространения раковых клеток, предлагает инновационный метод лечения метастазов – самых серьезных осложнений – и, как вы увидите далее, ведет нас к созданию эффективной терапии болезни Альцгеймера. Ее простота позволяет интерпретировать сложные процессы развития, образования опухолей, метастазирования, старения, нейродегенерации, поэтому ее применение многогранно и широкомасштабно.

На сегодняшний день идентифицирован двадцать один рецептор зависимости, проведено семь международных конференций, опубликовано более сотни научных статей. Как оказалось, эти рецепторы контролируют зависимость от разного рода молекул: от трофических факторов и гормонов до связывающих молекул, которые укрепляют положение клеток. Они регулируют некоторые аспекты развития эмбриона, соединение вводных данных с мишенью в нервной системе и устранение клеток, оказавшихся без должной поддержки. Однако нам хотелось знать, есть ли связь между этими рецепторами и болезнью Альцгеймера. Если да, то каким образом сложить осколки информации – а это более 50 000 научных статей, посвященных болезни Альцгеймера, вместе?[12]

Учась в колледже, я прочитал об одной удивительной вещи. В 1928 году Пол Дирак, который в 1933 году станет лауреатом Нобелевской премии по физике, задался вопросом: существует ли нечто похожее на электронную «дырку», т. е. своего рода противоположность электрону. Предсказанная им частица – антиэлектрон, или позитрон – была открыта пару лет спустя, в 1932 году, подтвердив существование антивещества. Обнаруженные нами рецепторы зависимости говорили своим нейронам «Умри!», когда лишались молекул нейротрофина. Таким образом, нейротрофины давали жизнь и предотвращали гибель. Нам стало интересно, а существует ли антитрофин? Теоретически такая молекула могла блокировать нейротрофины и мешать им связываться с рецепторами зависимости, например заняв их место. (Вернемся к нашему сравнению: фура не сможет въехать в терминал зоны погрузки, если там уже стоит другая). То есть пока антитрофин не пускал нейротрофин, рецепторы посылали нейронам сигнал «Умри!», как если бы нейротрофина не было вовсе. С удивлением мы узнали, что именно это и происходит при развитии болезни Альцгеймера.