В конце июня 1942 года немецкая армия начала наступление южнее Курска. Немцы прорвали оборону на стыке Брянского и Юго-Западного фронтов и двинулись на Кавказ и Волгу. Хрущёва назначили членом Военного совета очень важного в тот момент Сталинградского фронта. Занимая фактически должность политработника, Хрущёв решал и военные вопросы. Так, он участвовал в разработке планов контрнаступления советских войск под Сталинградом и окружения армии Паулюса. По воспоминаниям современников, Никита Сергеевич не любил сидеть на месте. Хрущёв ездил по передовой и лично проверял боеспособность войск. Генералом он был толковым.
Семья во время войны была в эвакуации в Куйбышеве. Младший сын Хрущёва, Сергей, очень болел. У мальчика был костный туберкулез, который тогда практически не умели лечить. Немцы были совсем близко, но из Куйбышева Никита Сергеевич уезжать не советовал – уверял, что за Волгу они не пройдут.
Когда после освобождения города Сталинградский фронт расформировали, Хрущёв был переведен на Южный. В результате зимнего наступления 1942–1943 годов войска Южного фронта освободили Ростов-на-Дону и юго-восточные районы Украины. После этого Хрущёв стал одним из руководителей Юго-Западного фронта, а когда в ходе зимней кампании Красная армия взяла Ворошиловград и Харьков, Никиту Сергеевича назначили на Воронежский фронт – как и прежде, членом Военного совета.
Хрущев на тот момент был уже генерал-лейтенантом. «За умелое и мужественное руководство боевыми операциями и достигнутые в результате этих операций успехи» Сталин наградил его орденом Суворова 2-й степени. Слово «мужество» в данном случае можно понимать буквально. О личной храбрости Никиты Сергеевича ходили легенды. Генерала «от партии» можно было увидеть в самой гуще боя. Современники вспоминали, что он любил награждать солдат, стоя на бруствере, и при этом многие из награждаемых боялись вылезти из окопа, чтобы принять награду.
В марте 1943 года под Смоленском Хрущёв потерял сына. Леонид был летчиком и погиб в бою, не сумев вывести самолет из штопора. Самолет упал в трясину, и его останки не нашли. В 1963 году Хрущёв распорядился начать поиски 35 самолетов, пропавших без вести в Жиздринском районе, где погиб Леонид. Но до отставки Никиты Сергеевича все самолеты поднять не успели.
В последние годы в прессе появились публикации о том, что Леонид Хрущёв, стреляя на спор в бутылку или рюмку на голове своего знакомого, промахнулся и убил его. За это молодого Хрущёва судили и отправили в штрафбат, затем якобы он попал в плен и стал сотрудничать с немцами, за что его потом и расстреляли. По мнению Сергея Хрущёва, этот слух придумали при Брежневе, чтобы объяснить разоблачение Сталина личной местью: мол, Хрущёв на коленях умолял Сталина помиловать Леонида, но тот все же расстрелял предателя. История с бутылкой действительно правда, но Леонида в штрафбат не отправляли. Он остался в летных войсках и погиб, будучи боевым летчиком, а не штрафником. Возможно, он действительно не сумел во время боя вывести самолет из штопора, а если верить письму летчика Заморина, обнаруженному в архиве маршала Устинова, Леонид, спасая товарища, бросился наперерез огневому залпу «фоккеров». Но в любом случае Леонид Хрущёв в плену не был, с немцами не сотрудничал, Сталин его не расстреливал и Никита Сергеевич на коленях не ползал.
В ходе битвы на Курской дуге Хрущёв оставался членом Военного совета Воронежского фронта. Итогом знаменитого сражения стало освобождение Орла и Белгорода. Когда Воронежский фронт переименовали в 1-й Украинский, Никита Сергеевич остался в прежней должности. Уже с июля он вновь вел работу Политбюро, Оргбюро и Секретариата ЦК КП(б)У.
В конце августа 1943 года советские войска вторично взяли Харьков, а в сентябре и октябре освободили Сталино, Сумы, Чернигов, Полтаву, Запорожье, Днепропетровск и Днепродзержинск. В результате стало возможным форсировать Днепр. Хрущёв и командующий 1-м Украинским фронтом Ватутин возглавили наступление на Киев.
В ночь на 6 ноября, когда была освобождена столица Украины, Никита Сергеевич вместе с солдатами вошел в разрушенный город. На следующий день он вместе с Александром Довженко, Павлом Бажаном и Юрием Яновским ездил по городу в открытой машине – поздравлял киевлян, обнимался с народом…
После освобождения Киева Сталин поставил перед первым секретарем ЦК КП(б)У новую задачу: «Сейчас, видимо, надо будет вам сосредоточить свое внимание на партийной работе и на работе по восстановлению государственных органов республики, ее областей и районов. Сейчас посевы и хлеб, сахар, уголь и металл – вот главное. Вы остаетесь членом Военного совета, как и были, 1-го Украинского фронта, время от времени сможете выезжать на фронт, но главные усилия, главную энергию вы должны посвятить восстановлению республики». 6 февраля 1944 года Никита Хрущёв занял еще один ответственный пост – председателя Совета Народных Комиссаров Украины (впоследствии этот орган переименуют в Совет Министров).