Смягчив недовольство Франции, новый президент в 1803 г. приобрел у нее Луизиану, чуть меньшую по площади, чем вся первоначальная территория США. Наполеон не смог восстановить контроль в этой бывшей французской колонии, которой в 1763–1800 гг. владели испанцы, не препятствовавшие проникновению в эти земли американских поселенцев, и предпочел пополнить казну для ведения войн и возобновления борьбы с Великобританией. Плата в 15 млн долларов с лихвой окупалась для американцев получением доступа к Мексиканскому заливу и обеспечением стратегического контроля над бассейном реки Миссисипи. В 1810 г. американские поселенцы объявили Западную Флориду свободной от испанского владычества и, введя войска, спустя три года, при президенте Дж. Мэдисоне, присоединили ее земли к Луизиане.
Были предприняты и первые силовые акции по защите американских торговцев, вывозивших опиум из Османской империи в Китай, от поборов североафриканских пиратов. Карательная акция в Триполи (1802–1805) прошла на редкость успешно. Получив от турецкого султана те же торговые преференции, каких добились уже великие державы, США успешно включились в передел средиземноморского опиумного рынка (в 1815 г. были заключены неравноправные договоры с североафриканскими государствами). Попав в водоворот торговых войн и блокад, затеянных европейцами, США предприняли ограничение, ставшее впоследствии характерной чертой американской внешней политики. Президент Джефферсон в декабре 1807 г. принял изоляционистское решение, наложив эмбарго на ввоз в страну всех иностранных товаров и даже временно закрыв американские порты. В этих условиях республиканскому руководству без труда удалось ввести в действие принятый ранее закон о запрете ввоза рабов.
К 1809 г. сложились предпосылки для установления дипломатических отношений и развития дружественного сближения с Российской империей – единственной великой державой, не чинившей преград американским торговцам.
Внешнеполитические шаги американцев обострили их отношения с Великобританией. Она не признавала покупку Луизианы, не примирившись с потерей своих колоний, затягивала вывод войск, а главное, не прекращала затяжную торговую войну, препятствуя свободе американской торговли, нанося ощутимый экономический ущерб конфискацией американских судов и грузов. Это подтолкнуло конгресс США 18 июня 1812 г. к объявлению войны Великобритании (1812–1814). Поскольку речь вновь шла о неоправданных экономических притеснениях, демонстративном ущемлении американского суверенитета, широкие круги общественности восприняли новый конфликт как очередной этап Войны за независимость, имевший целью добиться от Англии выполнения прежних соглашений.
Особенно активными сторонниками войны были радикальные экспансионисты (прозванные «военными ястребами»), считавшие войну шагом к обеспечению национальной безопасности путем окончательного вытеснения англичан из Северной Америки и получения свободного доступа к западным землям. В прессе шли дебаты по поводу возможного присоединения Канады и окончательного устранения британской угрозы. Высказывались предположения, что канадцы, в порыве анти-колониального протеста, сами захотят воссоединиться с соседней республикой, стоит только осуществить интервенцию на их территорию и помочь им справиться с колониальной администрацией. Особенно активны были представители приграничных штатов Запада. Впервые стали формулироваться концепции экспансии, копилка аргументов в поддержку которых, постоянно пополнялась в последующие годы.
Начавшие войну республиканцы рассчитывали в основном на массовую поддержку населения и недооценили мощи противника. Постоянно совершенствовавшие боевой опыт, особенно в морских сражениях и десантных экспедициях, англичане легко разбивали противника, не воевавшего в последние десятилетия (за исключением стычек с индейцами и пиратами). Военная экспедиция в Канаду окончилась для американцев плачевно. Местное население восприняло их как агрессоров и поддержало английские войска, которые в 1814 г. не только разбили высланную против них армию, но и провели успешное наступление на территорию северных штатов, без труда овладели столицей США.
Американцам нечем было похвастаться в этой войне за исключением победы в сражении под Новым Орлеаном 8 января 1815 г., которое генерал Эндрю Джексон (будущий президент США) выиграл, не зная, что двумя неделями ранее заключен мир.