Хотя ливонцы имели в виду и польскую помощь, но вся тяжесть войны обрушилась на Великое княжество Литовское. В то время как все военные силы Великого княжества стянулись в Ливонию, раннею весною 1562 г. москвитяне вторглись в Белоруссию и сильно опустошили окрестности Витебска, Дубровны, Орши, Копыси и Шклова. Театр войны перенесся, таким образом, на собственную территорию Великого княжества Литовского. В следующем, 1563 г. московский царь внезапно напал на Полоцк и 15 февраля взял его. В 1564 г. литовцы получили реванш: литовский гетман Николай Юрьевич Радзивилл разбил на реке Уле, на Чашникских полях, князя Петра Ивановича Шуйского с 30-тысячным войском; другой отряд в 50 тысяч под начальством князя Петра Серебряного, узнав о поражении Шуйского, бежал в панике, побросав оружие и съестные припасы. Но в конце того же 1564 г. москвитяне снова начали брать верх. Московский воевода Юрий Токмаков занял витебский замок Озерище. Москвитяне успешно воевали и в Ливонии и уводили оттуда большие полоны. Попытка литовцев перейти в наступление на московские владения с юго-запада потерпела неудачу: воевода киевский князь Константин Острожский и староста чернобыльский Филон Кмита, напавшие на Чернигов, были отбиты. Тяжесть борьбы за Ливонию для Литовско-Русского государства усилилась выступлением шведов, которые в том же 1564 г. начали распространять свои завоевания в Ливонии из Ревеля.
Чтобы все жертвы, приносимые для Ливонии, не пропали даром, литовское правительство с одобрения Берестейского сейма 1566 г. решило изменить систему управления Ливонией. Вместо Кеттлера в Ливонию назначен был «гетманом и администратором» пан Ян Еронимович Ходкевич, староста жмудский. Ходкевичу была предоставлена высшая военная и гражданская власть в области с чрезвычайными полномочиями. Он получил право созывать на войну под свое начальство всех военнослужилых землевладельцев области, устанавливать для них размеры военной службы с их имений, отбирать имения у неявившихся на его зов и раздавать людям заслуженным, докладывая королю. Ходкевичу подчинены были и все ротмистры и наемные войска: он должен был принимать их на службу и увольнять, выплачивать им жалованье, распределять по замкам, давать на них суд и управу по жалобам на обиды и притеснения с их стороны. Так как Великое княжество и без того уже потратило много средств на Ливонию, то на будущее время предполагалось привлечь к несению финансовых тягостей и обывателей Лифляндской земли. Ходкевичу предоставлено было право собирать областные сеймы в Ливонии и требовать от них субсидий. Косвенные же налоги, т. е. торговые пошлины, Ходкевичу предоставлено было устанавливать и регулировать собственною властью, а равно также и чеканить монету известной формы и веса. Ходкевич получил право воздвигать новые замки, раздавать господарские замки и дворы в Ливонии в держанье достойным людям, смещать старост и державцев с их должностей, издавать различные предписания по господарскому хозяйству, раздавать земельные имения заслуженным людям по докладу королю, судить по апелляции от местных судов и издавать законы с совета местных сословий и одобрения короля. Словом, Ходкевич получил, по выражению данной ему грамоты, ту же самую власть в Ливонии, какою бы пользовался сам господарь, если бы находился в этой области. Перед отправлением на место назначения Ходкевич получил инструкцию всячески склонять ливонцев на предстоящем Рижском сейме к унии с Великим княжеством Литовским.