Потеряв в бою 83 человека и 45 лошадей, испанцы впали в уныние: золота и серебра они не нашли и находились в окружении враждебных племен; многие поэтому хотели вернуться на Кубу. Но Сото, дав своим солдатам почти месячный отдых, двинулся дальше на запад. В декабре он взял приступом индейский поселок. Жители его ушли, и Сото разместил своих солдат на зимовку в покинутых домах. Около двух месяцев все было спокойно, и испанцам удалось отдохнуть. Дисциплина в отряде упала, охрану перестали выставлять. Индейцы, видимо хорошо осведомленные, воспользовались этим. В начале марта 1541 г. они ночью ворвались в поселок и подожгли соломенные крыши домов, где спали испанцы. В ночном бою было убито 40 солдат, погибло почти все стадо свиней и потеряно 50 лошадей, из них часть сгорела. Испанцы перешли в соседний поселок, но и здесь их беспрерывно беспокоили индейцы. В конце марта Сото начал дальнейшее продвижение, отражая частые нападения индейцев. Вероятно, он шел наугад через местность «со множеством водоемов и густыми лесами», поворачивая то к северу, то к югу, а в общем придерживаясь западного направления. Его отряд проник в долину Теннесси («река, равная по величине Гвадалквивиру у Севильи»), а в мае 1541 г. у 35° с. ш., близ нынешнего г. Мемфиса, испанцы вышли к широкой и глубокой реке с извилистым течением и мутными водами. Масса вырванных с корнем деревьев плыла вниз по течению. Это был великий поток Миссисипи — «река Святого Духа», как ее назвали предшественники Сото. До нее дошла едва половина солдат. Почти месяц они потратили на строительство четырех барж, на которых переправились на правый берег Миссисипи. Разбив их в щепки, чтобы не достались индейцам, испанцы двинулись на запад через земли, прорезанные многочисленными ручьями, речками, старицами и поросшие густыми зарослями тростника. Недели через две они достигли значительной реки (Арканзас), отсюда началась «славная страна», много выше, суше и ровнее, чем окрестности Миссисипи. Во время отдыха Сото выслал на север на поиски золотых и серебряных рудников небольшую партию. Разведчики вернулись с сообщением об огромных стадах бизонов, пасущихся в прериях. Зимовал отряд на Арканзасе, близ устья р. Канейдиан (у 35°30' с. ш. и 95° з. д.), а ранней весной спустился к устью реки и двинулся на юг по правому берегу Миссисипи. Однако довольно быстро выяснилось, что испанцы выбрали наиболее трудный путь «из-за огромных болот… непроходимых тростниковых зарослей и густых кустарников», а также многочисленных стариц. Почему все же Сото придерживался долины могучего потока? Зная, очевидно, где находится и куда течет Миссисипи, он, еще не повстречавшись с нею, отправил своего офицера на Кубу с приказом встретить отряд через полгода в устье реки. С огромными трудностями 21 мая 1542 г. испанцы добрались к устью Ред-Ривер, большого (2050 км) нижнего притока Миссисипи, где тяжело больной Сото умер. Капитана хоронили ночью, чтобы весть о его смерти не распространилась среди индейцев. Гроб его был затоплен в одном из рукавов Миссисипи.
В начале июня 1542 г. испанцы под начальством