После захвата Константинополя, когда угроза турецкого нашествия стала ощущаться даже в Западной Европе, европейские монархи стали стремиться наладить с турецкими султанами хорошие отношения. В столицу Османской империи зачастили послы многих государств. После захвата Южного берега Крыма владения султанов приблизились к границам Московского государства. В последние годы XV в. установились дипломатические контакты между Москвой и Стамбулом. В Стамбуле побывали первые русские посольства. Султан Баязид II заверил Московское государство в дружественном отношении к нему Османской империи и посулил русским купцам свободу торговли в своих владениях.
Начало XVI в. ознаменовалось резким обострением отношений между Османской империей и Ираном, находившимся под властью династии Сефевидов. Произошло это из-за возникшего соперничества двух держав в борьбе за аравийские земли, которое обе стороны предпочитали облекать в религиозную оболочку. В этих государствах господствовали разные направления в исламе: в Иране – шиизм, а в империи османов – суннизм. Султан Селим I был ярым противником шиизма. В 1513 г. по его указанию по всей империи были составлены списки шиитов с целью их поголовного уничтожения. После этого 40–45 тыс. шиитов, не только подлинных, но и порой мнимых, были убиты. Уничтожению подверглось все шиитское население в возрасте от 7 до 70 лет. Эта жесточайшая акция скорее была вызвана намерением очистить от шиитов пограничные с Ираном области, по которым Селим намеревался двинуть войска против шаха Ирана. В мае 1514 г. армия Селима начала движение к границам его владений.
23 августа 1514 г. армии шаха Исмаила и султана Селима I встретились в Чалдыранской долине, расположенной к востоку от озера Ван. Селим I располагал 120-тысячным войском, численность иранских войск была примерно такой же. Но у турок был перевес в огнестрельном оружии: турецкие пушки и пищали нанесли огромный урон шахской кавалерии. Бой кончился полным разгромом армии Исмаила, сам шах был ранен, но успел бежать.
На поле битвы полегло около 50 тыс. воинов шаха. Весь его лагерь попал в руки турок. Множество пленных было уничтожено на месте сражения. Через две недели после Чалдыранской битвы Селим I вступил в шахскую столицу – Тебриз, пробыл в ней несколько дней и отправился в обратный путь, захватив с собой казну и гарем шаха и уведя в Стамбул около тысячи искусных ремесленников.
После этой победы Селим I начал готовить большой поход с целью завоевания Египта. Весной 1515 г. в Каир стали поступать сведения о военных приготовлениях султана, в частности об увеличении турецкого флота. Назревавший военный конфликт имел свою историю. Хотя в обоих государствах – Османской империи и мамлюкском Египте – господствующим направлением ислама был суннизм, уже с середины XV в. между ними возникли серьезные разногласия. После захвата Константинополя турецкие султаны, ранее признававшие религиозный авторитет мамлюкских султанов в качестве верховных руководителей мира ислама, стали сами претендовать на равное по крайней мере положение с мамлюками. Отношения ухудшились до такой степени, что в конце XV в. Стамбул и Каир стали предоставлять убежище опальным сановникам, используя их часто во взаимной политической борьбе. Любопытно, что первым признаком противоречий между Каиром и Стамбулом был отказ османского посла падать ниц перед мамлюкским султаном. Произошло это в 1463 г. Спустя полвека над владениями мамлюков нависла серьезная угроза турецкого вторжения.
Готовясь к походу в Египет, Селим I подчинил себе Юго-Восточную Анатолию и захватил Курдистан. Курдским беям пришлось признать власть султана. Турки заняли в этот период такие крупные города, как Диарбекир, Мосул и Мардин. Затем Селим двинул армию против мамлюков. Среди подданных мамлюкских султанов в этот момент очень сильны были антиправительственные настроения. И крестьянские массы, и армия были недовольны султаном Кансухом аль-Гаури. Солдаты явно не хотели воевать, заявляя, что готовы сражаться против европейцев – «неверных», но не против турок – мусульман. Селим I в свою очередь вел дипломатическую игру, поддерживая в мамлюкском султане надежду избежать вооруженного конфликта до тех пор, пока не будет готов нанести удар. В июле 1516 г. в Каире побывало османское посольство, обсуждавшее с султаном торговые дела, в частности вопрос о закупках египетского сахара. А уже 5 августа 1516 г. турецкие войска пересекли границу владений мамлюкского правителя.