Остеопороз

Так, на примере бисфосфонатов (БФ), которые используются более 30 лет для профилактики и лечения всех форм остеопороза, признаны препаратами первой линии лечения ОП, представляется возможным проследить историю изучения редких и неожиданных НР. БФ также применяют в терапии гиперкальциемии, болезни Педжета, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости.

Бисфосфонаты

Как известно, современные азотсодержащие БФ относятся к дифосфоновым кислотам, являются синтетическими аналогами пирофосфата. Отличие химической структуры БФ от пирофосфатов заключается в том, что у БФ центральный атом кислорода заменен на атом углерода (Р-С-Р– вместо Р-О-Р– связи). В структуре БФ имеются две боковые цепи: одна содержит ОН-группу, увеличивающую физико-химическое связывание с гидрокси-апатитом кости, а вторая определяет биологическое действие БФ (4, 5).

Механизм действия всех БФ заключается в блокировании фермента фарнезилпирофосфатсинтазы, в снижении способности остеокласта (ОК) разрушать костную ткань вследствие накопления непренилированных мелких белков внутри клетки и нарушения цитоскелета ОК (6). Степень связи различных БФ с гидроксиаппатитом, с фарнезилпирофосфатсинтазой отличаются, что, по мнению некоторых исследователей, создает предпосылки для отличий в эффективности препаратов и их безопасности (6, 7, 8).

Селективное действие на костную ткань связано с высоким сродством БФ к кристаллам гидроксиапатита. БФ «присутствуют» в местах образования новой кости до тех пор, пока не произойдет замена старой кости (9, 10). Основным фармакологическим эффектом БФ является угнетение костной резорбции, снижение секреции лизосомальных ферментов ОК, снижение активации ремоделирования за счет снижения активности и даже гибели ОК (11, 12). БФ уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции (12, 13). Наряду с угнетением резорбции они обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации скелета и мягких тканей (4, 12). Исследования in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием БФ остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора (9, 12). Другие авторы описывают ряд анаболических эффектов БФ, способность блокировать апоптоз остеобластов и остеоцитов, стимулировать образование новой кости (12). Длительное применение БФ сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул, увеличивает механическую прочность кости. Так, гистоморфометрические исследования костных биоптатов показали, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение БФ в течение нескольких лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин (15–18).

Всасывание БФ происходит частично в желудке, в основном – в тонком кишечнике (4, 19). При пероральном приеме всасывается не более 1–10 % препарата, при этом до 50 % всосавшегося вещества депонируется в костях. В костной ткани БФ сохраняются в течение длительного времени, практически всю оставшуюся жизнь (4, 9, 20). Всасывание БФ снижается при одновременном приеме пищи, антацидов, солей кальция и железа. БФ не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде. Длительная терапия БФ эффективна при дополнительном приеме солей кальция до 1 г/сутки и витамина D 400 МЕ в сутки (10, 19, 21). Интервал между приемом БФ и других ЛС должен составлять как минимум 1 час.

Поскольку эффективность любой терапии зависит от комплаентности (насколько правильно принимается ЛС) и приверженности (как долго принимается ЛС) пациента лечению, следующим шагом в успешном лечении ОП было создание форм БФ (пероральных и парентеральных), позволяющих сократить кратность приема до 1 раза в неделю, в месяц, в 3 месяца, в год. Такой режим терапии БФ способствовал увеличению числа больных, продолжавших (не прекративших) лечение в течение года и более по сравнению с ежедневным приемом (22–28).

Для получения доказательств эффективности и безопасности БФ при лечении ОП был проведен целый ряд международных, крупномасштабных, длительных, многоцентровых, рандомизированных, двойных-слепых плацебоконтролируемых или маскированных исследований, отвечающих самым высоким требованиям доказательной медицины и позволившим рекомендовать БФ для широкого использования в клинической практике. При планировании исследований было рассчитано необходимое количество пациентов, обозначены конечные точки и критерии отбора с учетом факторов риска переломов, исходя из цели исследования (предупреждение снижения минеральной плотности кости (МПК) или риска переломов). Как правило, (по этическим соображениям) в плацебоконтролируемые исследования не включают пациентов с очень высоким риском переломов, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и приемом большого количества ЛС, поэтому пациенты, включенные в исследования, значительно отличаются от конкретных больных, которым нужна помощь.