Остеопороз

Гипофосфатемия приводит к нарушению формирования хрящевой и костной ткани, тогда как гиперфосфатемия стимулирует процесс минерализации в хондроцитах и остеобластах. Гиперфосфатемия является независимым фактором риска ССЗ. Фосфаты непосредственно стимулируют кальцификацию сосудов путем образования соединений с кальцием, а также выступают в роли сигнальной молекулы в процессе дифференцировки остеобластов. Неорганический фосфат вызывает кальцификацию матрикса, тогда как неорганический пирофосфат, который вырабатывается экзонуклеотид-пирофосфатазой (член 1 семейства фосфодиэстераз; E-NPP1) и переносится белком Ank, является ингибитором кальцификации. Выраженность кальцификации зависит от отношения между концентрациями неорганического фосфата и неорганического пирофосфата. При ХБП повышение сывороточных концентраций фосфатов и ПТГ положительно коррелирует с повышением риска смертности от сердечно-сосудистых причин.

Необходимыми компонентами процесса кальцификации ГМК служат образование фосфата из ß-глицерофосфата и его захват белком Pit-1 (тип III натрийзависимого котранспортера фосфата, экспрессируемый в ГМК человека). Повышенная концентрация фосфатов стимулирует экспрессию маркеров остеохондрогенной дифференцировки, таких как RUNX2 и OPN. В опытах in vitro кратковременное повышение концентрации кальция сопровождалось увеличением чувствительности ГМК сосудов к фосфатам за счет усиления экспрессии мРНК Pit-1. В результате этого ГМК сосудов приобретали фенотипические признаки остеобластов и хондроцитов, такие как экспрессия фактора транскрипции SOX9 и коллагена II типа, который является белком внеклеточного матрикса хрящевой ткани.

Лечение фосфат-связывающими препаратами может тормозить кальцификацию сосудов; в настоящее время изучается потенциальная роль данной гипотезы в клинической практике.

Катепсины

Катепсин K, который относится к цистеиновым протеазам, играет крайне важную роль в функционировании остеокластов и в деградации белковых компонентов костного матрикса, таких как коллаген I и II типа, эластин и остеонектин. Катепсин K вырабатывается макрофагами, резорбирующими костную ткань, и синовиальными фибробластами. Сывороточная концентрация катепсина K возрастает у пациентов с ревматоидным артритом и коррелирует с рентгенологическими признаками деструкции. В настоящее время изучается возможность использования ингибиторов катепсина K, таких как оданакатиб, в лечении остеопороза.

У мышей катепсин L1 непосредственно участвует в атерогенезе, опосредуя разрушение внутренней эластической мембраны гладкомышечными клетками, миграцию и скопление ГМК в очагах поражения интимы, а также миграцию моноцитов и лейкоцитов периферической крови в очаги поражения. Кроме того, дефицит катепсина L1 тормозит развитие индуцированного диетой атеросклероза. Разрушение катепсина K замедляет прогрессирование атеросклероза и вызывает фиброз бляшек, что приводит к увеличению их стабильности.

Остеопонтин

OPN представляет собой внеклеточный структурный белок, который синтезируется в различных тканях; его синтез стимулируется кальцитриолом (1,25(OH)₂D3). Этот белок содержит большое количество остатков аспарагиновой кислоты, которые связывают ионы кальция и гидроксиапатита, препятствуя формированию кристаллов. OPN может также действовать посредством связывания с различными интегриновыми рецепторами, особенно с интегрином ß-3; связывание с этим рецептором приводит к снижению концентрации ионов кальция в цитозоле, что сопровождается активацией остеокластов и вызывает экспрессию карбоангидразы II, которая создает кислую среду, необходимую для резорбции очагов эктопической кальцификации. В опытах на мышах с недостаточностью гена, кодирующего OPN, введение рекомбинантного OPN приводило к восстановлению нарушенной резорбции эктопической кости, которая была имплантирована в мышечную ткань.

OPN является ингибитором кальцификации сосудов. У мышей с недостаточностью MGP в сочетании с недостаточностью гена, кодирующего OPN, наблюдалась более интенсивная кальцификация сосудов по сравнению с мышами, имевшими недостаточность только MGP. OPN в больших количествах экспрессируется в кальцинированных атеросклеротических бляшках у пациентов с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, что может быть проявлением компенсаторного механизма, снижающего минерализацию. Концентрация OPN и ОПГ в сыворотке крови повышена у пациентов со стенозом сонных артерий и ИБС и возрастает при увеличении активности заболевания⁸. OPN непосредственно ингибирует кальцификацию ГМК аорты крупного рогатого скота в клеточной культуре, а также клапанов аорты in vivo.

Паратиреоидный гормон